Palopegteriparatide nell'ipoparatiroidismo cronico (PaTHreal)

2. Soggetti e Metodi 2.1 Disegno dello Studio e Impostazione

Questo è stato uno studio di coorte prospettico multicentrico condotto in 9 ospedali terziari e universitari nell'area rurale di Atene. I partecipanti eleggibili sono stati arruolati da centri specializzati con esperienza nella gestione dell'ipoparatiroidismo (HypoPT) tra la data in cui il palopegteriparatide è diventato disponibile commercialmente in Grecia (il primo paziente che ha iniziato il palopegteriparatide è stato nel giugno 2024) e settembre 2025. Lo studio includeva due coorti di pazienti predefinite:

1. Individui in transizione dalla terapia convenzionale (analoghi della vitamina D attivata e integrazione di calcio), e
2. Individui precedentemente trattati con rhPTH(1-84) prima di passare al palopegteriparatide.

2.1.1 Partecipanti Pazienti adulti (≥18 anni) con diagnosi confermata di ipoparatiroidismo cronico (HypoPT) di durata di almeno 12 mesi che hanno iniziato il palopegteriparatide (TransCon PTH) erano eleggibili per l'inclusione. Tutti i partecipanti soddisfacevano i criteri per la terapia sostitutiva con PTH come definito dalle linee guida della Società Endocrina Ellenica.

La diagnosi di HypoPT cronico è stata stabilita da ipocalcemia persistente in associazione con concentrazioni inappropriatamente basse o normali dell'ormone paratiroideo (PTH) sierico.

I pazienti sono stati considerati eleggibili per la terapia sostitutiva con PTH quando la gestione convenzionale non riusciva a ottenere un controllo biochimico o clinico ottimale, definito da uno o più dei seguenti:

• Ipocalcemia persistente o sintomi ipocalcemici nonostante l'integrazione ad alte dosi di calcio orale e vitamina D attiva.
• Ipercalciuria significativa, nefrolitiasi, nefrocalcinosi o altre complicanze renali associate alla terapia convenzionale.

Per essere inclusi nella presente analisi, i partecipanti dovevano aver ricevuto il trattamento con palopegteriparatide per almeno un mese prima della raccolta o valutazione dei dati. I criteri di esclusione erano i) HypoPT transitorio post-chirurgico, ii) insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), iii) neoplasia maligna attiva, iv) individui con risposta ridotta al PTH (pseudoipoparatiroidismo) o qualsiasi malattia che potrebbe influenzare il metabolismo del calcio, del fosfato o i livelli di PTH diversa dall'ipoparatiroidismo, v) altri farmaci noti per influenzare il metabolismo del calcio e dell'osso (ad eccezione degli analoghi della vitamina D attivata e del calcio elementare) come terapie per l'osteoporosi o glucocorticoidi (diversi dalla terapia sostitutiva).

L'accesso al palopegteriparatide in Grecia avviene attualmente attraverso l'Organizzazione Nazionale per la Fornitura dei Servizi Sanitari (EOPYY), che gestisce i farmaci ambulatoriali e ospedalieri rimborsati. I farmaci per le malattie rare o le terapie ad alto costo richiedono l'approvazione preventiva da parte dei comitati sanitari competenti. Il palopegteriparatide è classificato come farmaco ad alto costo ed è completamente rimborsato dopo l'approvazione. Il rimborso continuato dipende dalla risposta al trattamento documentata, dalla riduzione del carico della terapia convenzionale, dal controllo dei parametri del calcio/urina e dall'assenza di eventi avversi inaccettabili.

2.1.2 Trattamento Protocollo Indipendentemente dall'ultima dose di rhPTH(1-84), tutti i pazienti che iniziano il TransCon PTH sono stati avviati a 18 µg una volta al giorno, come raccomandato dal produttore. La dose è stata titolata individualmente in base ai livelli sierici di calcio e alla risposta clinica, seguendo la pratica clinica del mondo reale e le informazioni di prescrizione del prodotto. L'integrazione concomitante di calcio e vitamina D attivata è stata adeguata o interrotta a discrezione del medico curante per mantenere il calcio sierico nella metà inferiore dell'intervallo normale e per minimizzare l'ipercalciuria (definita come >250 mg/giorno nelle donne, >300 mg/giorno negli uomini, o >4 mg/kg/giorno in entrambi i sessi).

2.2 Raccolta dei Dati e Valutazioni I dati basali includevano caratteristiche demografiche, eziologia e durata dell'HypoPT, parametri biochimici (calcio sierico, fosfato, magnesio, 25(OH)D, creatinina e calcio urinario delle 24 ore), uso di farmaci e comorbidità. Le visite di follow-up erano programmate a intervalli regolari secondo la routine clinica di ogni centro. Ad ogni visita, le misurazioni biochimiche venivano registrate, e i cambiamenti nell'integrazione di calcio e vitamina D, gli aggiustamenti della dose di TransCon PTH e gli eventi avversi venivano documentati.

2.3 Considerazioni Etiche Il protocollo dello studio è stato approvato dai comitati di revisione istituzionale di tutti i centri partecipanti e condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento.

2.4 Endpoint dello Studio 2.4.1 Endpoint Primario L'endpoint primario era il tempo necessario per raggiungere l'indipendenza dall'integrazione di vitamina D attivata e calcio orale dopo l'inizio del palopegteriparatide. L'indipendenza è stata definita come l'assenza di qualsiasi integrazione di vitamina D attivata o calcio per almeno quattro settimane consecutive, senza alcun aumento della dose di palopegteriparatide durante quel periodo.

2.4.2 Endpoint Secondari

Gli endpoint secondari includevano:

I. La proporzione di pazienti che raggiungono l'indipendenza dalla vitamina D attivata e dal calcio entro il periodo di osservazione di 14 mesi.

II. Cambiamenti nei parametri biochimici (calcio sierico, fosfato, magnesio, creatinina, velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR], prodotto calcio-fosfato e calcio urinario delle 24 ore) tra il basale (prima dell'inizio del palopegteriparatide) e l'ultima visita di follow-up.

III. Incidenza di ipocalcemia e ipercalcemia clinicamente significative che richiedono ospedalizzazione durante il periodo di studio.

IV. Cambiamento nel carico di pillole giornaliero, calcolato come il numero totale di compresse di calcio orale e vitamina D attivata al giorno al basale e all'ultima visita di follow-up.

2.5. Valutazioni di Sicurezza Le valutazioni di sicurezza sono state condotte a intervalli prestabiliti, tipicamente ogni due-tre mesi, in conformità con la cura standard della pratica clinica. I dati raccolti includevano l'uso di farmaci concomitanti, biochimica sierica, ematologia e livelli di 25-idrossivitamina D. L'escrezione urinaria di calcio delle 24 ore è stata misurata periodicamente. Eventi clinici come ipocalcemia o ipercalcemia sintomatica sono stati registrati, e tutti gli eventi avversi considerati correlati al trattamento sono stati documentati secondo il giudizio del medico curante.

2.6. Analisi Statistica I dati clinici e biochimici sono stati analizzati utilizzando statistiche descrittive e inferenziali. Le variabili categoriali sono state presentate come numeri assoluti e percentuali, mentre le variabili continue sono state espresse come medie ± deviazione standard (DS) o mediane (intervallo interquartile, IQR) dove appropriato, a seconda della distribuzione dei dati. La normalità della distribuzione è stata valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk e l'ispezione degli istogrammi.

Per valutare l'effetto del trattamento con palopegteriparatide sui parametri biochimici e clinici, sono state eseguite comparazioni intra-soggetto tra il basale (pre-trattamento) e l'ultima misurazione di follow-up disponibile.Τhe paired t-test o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon sono stati applicati per confrontare i valori medi prima e dopo il trattamento, a seconda dei casi. Per esplorare le associazioni tra il tempo per l'indipendenza dagli integratori e i parametri biochimici al basale, la durata della malattia o il carico di pillole al basale, sono state eseguite analisi di correlazione, utilizzando il coefficiente di correlazione di Pearson (r) o il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman (rho), a seconda dei casi.

Tutti i test statistici erano bilaterali, con un livello di significatività di α = 0.05. Gli intervalli di confidenza (CI) erano bilaterali al 95%, salvo diversa specificazione. Le analisi sono state eseguite utilizzando IBM SPSS Statistics (versione 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA), o software statistici validati equivalenti.