Palopegteriparatida em Hipoparatiroidismo Crónico (PaTHreal)

2. Sujeitos e Métodos 2.1 Desenho e Contexto do Estudo

Este foi um estudo de coorte prospetivo multicêntrico realizado em 9 hospitais terciários e universitários na zona rural de Atenas. Os participantes elegíveis foram recrutados em centros especializados com experiência na gestão de HypoPT entre a data em que o palopegteriparatide ficou comercialmente disponível na Grécia (o primeiro doente a iniciar palopegteriparatide foi em junho de 2024) e setembro de 2025. O estudo incluiu duas coortes pré-definidas de doentes:

1. Indivíduos em transição da terapia convencional (análogos da vitamina D ativada e suplementação de cálcio), e
2. Indivíduos previamente tratados com rhPTH(1-84) antes de mudarem para palopegteriparatide.

2.1.1 Participantes Doentes adultos (≥18 anos) com diagnóstico confirmado de hipoparatiroidismo crónico (HypoPT) com duração de pelo menos 12 meses que iniciaram palopegteriparatide (TransCon PTH) foram elegíveis para inclusão. Todos os participantes preencheram os critérios para terapia de substituição de PTH conforme definido pelas diretrizes da Sociedade Helénica de Endocrinologia.

O diagnóstico de HypoPT crónico foi estabelecido por hipocalcemia persistente em conjunto com concentrações séricas de paratormona (PTH) inadequadamente baixas ou normais.

Os doentes foram considerados elegíveis para terapia de substituição de PTH quando a gestão convencional não conseguiu alcançar controlo bioquímico ou clínico ótimo, definido por um ou mais dos seguintes:

• Hipocalcemia persistente ou sintomas hipocalcémicos apesar de suplementação oral de cálcio em alta dose e vitamina D ativada.
• Hipercalciúria significativa, nefrolitíase, nefrocalcinose ou outras complicações renais associadas à terapia convencional.

Para serem incluídos na presente análise, os participantes foram obrigados a ter recebido tratamento com palopegteriparatide durante pelo menos um mês antes da recolha ou avaliação de dados. Os critérios de exclusão foram i) HypoPT pós-cirúrgico transitório, ii) insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²), iii) neoplasia maligna ativa, iv) Indivíduos com resposta comprometida à PTH (pseudo-hipoparatiroidismo) ou qualquer doença que possa afetar o metabolismo do cálcio, metabolismo do fosfato ou níveis de PTH que não seja hipoparatiroidismo, v) outros fármacos conhecidos por influenciar o metabolismo do cálcio e ósseo (exceto análogos da vitamina D ativada e cálcio elementar) como terapias para osteoporose ou glucocorticoides (exceto como terapia de substituição).

O acesso ao palopegteriparatide na Grécia é atualmente através da Organização Nacional de Prestação de Serviços de Saúde (EOPYY), que gere medicamentos ambulatórios e hospitalares reembolsados. Medicamentos para doenças raras ou terapias de alto custo requerem pré-aprovação por comissões de saúde relevantes. O palopegteriparatide é classificado como medicamento de alto custo e é totalmente reembolsado após aprovação. O reembolso continuado depende da resposta documentada ao tratamento, reduções na carga da terapia convencional, controlo dos parâmetros de cálcio/urina e ausência de eventos adversos inaceitáveis.

2.1.2 Tratamento Protocolo Independente da última dose de rhPTH(1-84), todos os doentes que iniciaram TransCon PTH começaram com 18 µg uma vez por dia, conforme recomendado pelo fabricante. A dose foi titulada individualmente com base nos níveis séricos de cálcio e resposta clínica, seguindo a prática clínica do mundo real e a informação de prescrição do produto. A suplementação concomitante de cálcio e vitamina D ativada foi ajustada ou descontinuada ao critério do médico assistente para manter o cálcio sérico na metade inferior do intervalo normal e minimizar a hipercalciúria (definida como >250 mg/dia em mulheres, >300 mg/dia em homens, ou >4 mg/kg/dia em ambos os sexos).

2.2 Recolha de Dados e Avaliações Os dados basais incluíram características demográficas, etiologia e duração do HypoPT, parâmetros bioquímicos (cálcio sérico, fosfato, magnésio, 25(OH)D, creatinina e cálcio urinário de 24 horas), uso de medicação e comorbilidades. As consultas de seguimento foram agendadas em intervalos regulares de acordo com a rotina clínica de cada centro. Em cada consulta, as medições bioquímicas foram registadas, e alterações na suplementação de cálcio e vitamina D, ajustes de dose de TransCon PTH e eventos adversos foram documentados.

2.3 Considerações Éticas O protocolo do estudo foi aprovado pelas comissões de revisão institucional de todos os centros participantes e conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsínquia. Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes do recrutamento.

2.4 Endpoints do Estudo 2.4.1 Endpoint Primário O endpoint primário foi o tempo até alcançar independência da vitamina D ativada e suplementação oral de cálcio após o início do palopegteriparatide. Independência foi definida como a ausência de qualquer suplementação de vitamina D ativada ou cálcio durante pelo menos quatro semanas consecutivas, sem qualquer aumento na dose de palopegteriparatide durante esse período.

2.4.2 Endpoints Secundários

Os endpoints secundários incluíram:

I. A proporção de doentes que alcançaram independência da vitamina D ativada e cálcio dentro do período de observação de 14 meses.

II. Alterações nos parâmetros bioquímicos (cálcio sérico, fosfato, magnésio, creatinina, taxa de filtração glomerular estimada [TFGe], produto cálcio-fosfato e cálcio urinário de 24 horas) entre a linha basal (antes de iniciar palopegteriparatide) e a última consulta de seguimento.

III. Incidência de hipo- e hipercalcemia clinicamente significativas que requerem hospitalização durante o período do estudo.

IV. Alteração na carga diária de comprimidos, calculada como o número total de comprimidos de cálcio oral e vitamina D ativada por dia na linha basal e na última consulta de seguimento.

2.5. Avaliações de Segurança As avaliações de segurança foram conduzidas em intervalos pré-especificados, tipicamente a cada dois-três meses, de acordo com o cuidado padrão da prática clínica. Os dados recolhidos incluíram uso de medicação concomitante, bioquímica sérica, hematologia e níveis de 25-hidroxivitamina D. A excreção urinária de cálcio de 24 horas foi medida periodicamente. Eventos clínicos como hipo- ou hipercalcemia sintomática foram registados, e todos os eventos adversos considerados relacionados com o tratamento foram documentados de acordo com o julgamento do médico assistente.

2.6. Análise Estatística Os dados clínicos e bioquímicos foram analisados usando estatística descritiva e inferencial. Variáveis categóricas foram apresentadas como números absolutos e percentagens, enquanto variáveis contínuas foram expressas como médias ± desvio padrão (DP) ou medianas (intervalo interquartil, IIQ) quando apropriado, dependendo da distribuição dos dados. A normalidade da distribuição foi avaliada usando o teste de Shapiro-Wilk e inspeção de histogramas.

Para avaliar o efeito do tratamento com palopegteriparatide nos parâmetros bioquímicos e clínicos, foram realizadas comparações intra-sujeito entre a linha basal (pré-tratamento) e a última medição de seguimento disponível. O teste t emparelhado ou o teste de Wilcoxon para amostras emparelhadas foi aplicado para comparar valores médios antes e após o tratamento, conforme aplicável. Para explorar associações entre o tempo até independência dos suplementos e parâmetros bioquímicos na linha basal, duração da doença ou carga de comprimidos na linha basal, foram realizadas análises de correlação, usando o coeficiente de correlação de Pearson (r) ou o coeficiente de correlação de Spearman (rho), conforme aplicável.

Todos os testes estatísticos foram bicaudais, com um nível de significância de α = 0,05. Os intervalos de confiança (IC) foram bicaudais de 95%, salvo indicação em contrário. As análises foram realizadas usando IBM SPSS Statistics (versão 28; IBM Corp., Armonk, NY, EUA), ou software estatístico validado equivalente.