Palopegteriparatyd w przewlekłej niedoczynności przytarczyc (PaTHreal)

2. Pacjenci i Metody 2.1 Projekt Badania i Otoczenie

Było to wieloośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w 9 szpitalach trzeciego stopnia referencyjności i uniwersyteckich na obszarze wiejskim Aten. Uprawnieni uczestnicy byli rekrutowani z wyspecjalizowanych ośrodków mających doświadczenie w leczeniu HypoPT pomiędzy datą, kiedy palopegteriparatyd stał się dostępny komercyjnie w Grecji (pierwszy pacjent rozpoczynający palopegteriparatyd był w czerwcu 2024) a wrześniem 2025. Badanie obejmowało dwie z góry zdefiniowane kohorty pacjentów:

1. Osoby przechodzące z konwencjonalnej terapii (analogi aktywnej witaminy D i suplementacja wapniem), oraz
2. Osoby wcześniej leczone rhPTH(1-84) przed przejściem na palopegteriparatyd.

2.1.1 Uczestnicy Dorośli pacjenci (≥18 lat) z potwierdzonym rozpoznaniem przewlekłej hipoparatyreozy (HypoPT) trwającej co najmniej 12 miesięcy, którzy rozpoczęli palopegteriparatyd (TransCon PTH) byli uprawnieni do włączenia. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria terapii zastępczej PTH zgodnie z definicją wytycznych Greckiego Towarzystwa Endokrynologicznego.

Rozpoznanie przewlekłej HypoPT ustalano na podstawie utrzymującej się hipokalcemii w połączeniu z nieodpowiednio niskimi lub prawidłowymi stężeniami parathormonu (PTH) w surowicy.

Pacjentów uznawano za uprawnionych do terapii zastępczej PTH, gdy leczenie konwencjonalne nie pozwalało osiągnąć optymalnej kontroli biochemicznej lub klinicznej, zdefiniowanej przez jedno lub więcej z poniższych:

• Utrzymująca się hipokalcemia lub objawy hipokalcemii pomimo wysokodawkowej doustnej suplementacji wapniem i aktywną witaminą D.
• Znaczna hiperkalciuria, kamica nerkowa, nefrokalcynoza lub inne powikłania nerkowe związane z leczeniem konwencjonalnym.

Aby zostać włączonym do niniejszej analizy, uczestnicy musieli otrzymywać leczenie palopegteriparatydem przez co najmniej jeden miesiąc przed zbieraniem danych lub oceną. Kryteriami wykluczenia były: i) przejściowa pooperacyjna HypoPT, ii) ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1.73 m²), iii) aktywna choroba nowotworowa, iv) osoby z upośledzoną odpowiedzią na PTH (pseudohypoparathyroidism) lub jakąkolwiek chorobą, która może wpływać na metabolizm wapnia, fosforanów lub poziom PTH inną niż hipoparatyreoza, v) inne leki znane z wpływu na metabolizm wapnia i kości (z wyjątkiem analogów aktywnej witaminy D i wapnia pierwiastkowego), takie jak terapie osteoporozy lub glikokortykosteroidy (inaczej niż jako terapia zastępcza).

Dostęp do palopegteriparatydu w Grecji jest obecnie zapewniany przez Narodową Organizację Świadczeń Zdrowotnych (EOPYY), która zarządza lekami refundowanymi dla pacjentów ambulatoryjnych i szpitalnych. Leki na choroby rzadkie lub terapie wysokokosztowe wymagają wcześniejszej akceptacji przez odpowiednie komitety zdrowotne. Palopegteriparatyd jest klasyfikowany jako lek wysokokosztowy i jest w pełni refundowany po zatwierdzeniu. Kontynuacja refundacji zależy od udokumentowanej odpowiedzi na leczenie, redukcji obciążenia terapią konwencjonalną, kontroli parametrów wapnia/moczu oraz braku niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych.

2.1.2 Leczenie Protokół Niezależnie od ostatniej dawki rhPTH(1-84), wszyscy pacjenci rozpoczynający TransCon PTH byli rozpoczynani od dawki 18 µg raz na dobę, zgodnie z zaleceniami producenta. Dawka była indywidualnie dostosowywana na podstawie poziomu wapnia w surowicy i odpowiedzi klinicznej, zgodnie z praktyką kliniczną w warunkach rzeczywistych i informacją o stosowaniu produktu. Współistniejąca suplementacja wapniem i aktywną witaminą D była modyfikowana lub przerywana według uznania lekarza prowadzącego, aby utrzymać wapń w surowicy w dolnej połowie zakresu prawidłowego i zminimalizować hiperkalciurię (zdefiniowaną jako >250 mg/dobę u kobiet, >300 mg/dobę u mężczyzn lub >4 mg/kg/dobę u obu płci).

2.2 Zbieranie Danych i Oceny Dane wyjściowe obejmowały charakterystykę demograficzną, etiologię i czas trwania HypoPT, parametry biochemiczne (wapń w surowicy, fosforan, magnez, 25(OH)D, kreatynina i 24-godzinny wapń w moczu), stosowanie leków i choroby współistniejące. Wizyty kontrolne były planowane w regularnych odstępach zgodnie z rutynową praktyką kliniczną każdego ośrodka. Podczas każdej wizyty rejestrowano pomiary biochemiczne oraz dokumentowano zmiany w suplementacji wapniem i witaminą D, dostosowania dawki TransCon PTH oraz zdarzenia niepożądane.

2.3 Zagadnienia Etyczne Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalne komisje etyczne wszystkich uczestniczących ośrodków i przeprowadzony zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników przed włączeniem do badania.

2.4 Punkty Końcowe Badania 2.4.1 Pierwszorzędowy Punkt Końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do osiągnięcia niezależności od aktywnej witaminy D i doustnej suplementacji wapniem po rozpoczęciu palopegteriparatydu. Niezależność zdefiniowano jako brak jakiejkolwiek suplementacji aktywną witaminą D lub wapniem przez co najmniej cztery kolejne tygodnie, bez żadnego zwiększenia dawki palopegteriparatydu w tym okresie.

2.4.2 Drugorzędowe Punkty Końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:

I. Odsetek pacjentów osiągających niezależność od aktywnej witaminy D i wapnia w okresie obserwacji 14 miesięcy.

II. Zmiany parametrów biochemicznych (wapń w surowicy, fosforan, magnez, kreatynina, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR], iloczyn wapnia i fosforanów oraz 24-godzinny wapń w moczu) pomiędzy wartościami wyjściowymi (przed rozpoczęciem palopegteriparatydu) a ostatnią wizytą kontrolną.

III. Częstość występowania klinicznie istotnej hipo- i hiperkalcemii wymagającej hospitalizacji w okresie badania.

IV. Zmiana dziennego obciążenia tabletkami, obliczona jako całkowita liczba tabletek wapnia i aktywnej witaminy D na dobę na początku i podczas ostatniej wizyty kontrolnej.

2.5. Oceny Bezpieczeństwa Oceny bezpieczeństwa przeprowadzano w z góry określonych odstępach, zazwyczaj co dwa-trzy miesiące, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Zebrane dane obejmowały stosowanie leków towarzyszących, biochemię surowicy, hematologię oraz poziomy 25-hydroksywitaminy D. 24-godzinne wydalanie wapnia z moczem mierzono okresowo. Zdarzenia kliniczne, takie jak objawowa hipo- lub hiperkalcemia, były rejestrowane, a wszystkie zdarzenia niepożądane uznane za związane z leczeniem były dokumentowane zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.

2.6. Analiza Statystyczna Dane kliniczne i biochemiczne analizowano przy użyciu statystyki opisowej i wnioskowej. Zmienne kategoryczne przedstawiano jako liczby bezwzględne i procenty, podczas gdy zmienne ciągłe wyrażano jako średnie ± odchylenie standardowe (SD) lub mediany (zakres międzykwartylowy, IQR) w zależności od rozkładu danych. Normalność rozkładu oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka i analizy histogramów.

Aby ocenić wpływ leczenia palopegteriparatydem na parametry biochemiczne i kliniczne, przeprowadzono porównania wewnątrzosobnicze pomiędzy wartościami wyjściowymi (przed leczeniem) a ostatnim dostępnym pomiarem kontrolnym. Test t dla prób zależnych lub test Wilcoxona dla par zastosowano do porównania wartości średnich przed i po leczeniu, w zależności od przypadku. Aby zbadać zależności między czasem do niezależności od suplementów a parametrami biochemicznymi na początku, czasem trwania choroby lub obciążeniem tabletkami na początku, przeprowadzono analizy korelacji, używając współczynnika korelacji Pearsona (r) lub współczynnika korelacji rang Spearmana (rho), w zależności od przypadku.

Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, z poziomem istotności α = 0,05. Przedziały ufności (CI) były dwustronne 95%, chyba że określono inaczej. Analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania IBM SPSS Statistics (wersja 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) lub równoważnego zwalidowanego oprogramowania statystycznego.