Palopegteriparatide bij chronische hypoparathyreoïdie (PaTHreal)

2. Proefpersonen en Methoden 2.1 Studieopzet en Setting

Dit was een multicenter, prospectief cohortonderzoek uitgevoerd in 9 tertiaire en universitaire ziekenhuizen in het landelijke gebied van Athene. In aanmerking komende deelnemers werden ingeschreven bij gespecialiseerde centra met ervaring in de behandeling van HypoPT tussen de datum waarop palopegteriparatide commercieel beschikbaar was in Griekenland (de eerste patiënt die met palopegteriparatide startte was in juni 2024) en september 2025. De studie omvatte twee vooraf gedefinieerde patiëntcohorten:

1. Personen die overstapten van conventionele therapie (geactiveerde vitamine D-analogen en calciumsuppletie), en
2. Personen die eerder waren behandeld met rhPTH(1-84) voordat ze overstapten op palopegteriparatide.

2.1.1 Deelnemers Volwassen patiënten (≥18 jaar) met een bevestigde diagnose chronische hypoparathyreoïdie (HypoPT) van minstens 12 maanden die startten met palopegteriparatide (TransCon PTH) kwamen in aanmerking voor inclusie. Alle deelnemers voldeden aan de criteria voor PTH-vervangende therapie zoals gedefinieerd in de richtlijnen van de Helleense Endocriene Vereniging.

De diagnose chronische HypoPT werd gesteld op basis van persisterende hypocalciëmie in combinatie met inadequaat lage of normale serum parathyroïdhormoon (PTH)-concentraties.

Patiënten werden geacht in aanmerking te komen voor PTH-vervangende therapie wanneer conventionele behandeling er niet in slaagde optimale biochemische of klinische controle te bereiken, gedefinieerd door een of meer van de volgende:

• Persisterende hypocalciëmie of hypocalciëmische symptomen ondanks hoge doses orale calcium en geactiveerde vitamine D-suppletie.
• Significante hypercalciurie, nefrolithiasis, nefrocalcinose of andere niercomplicaties geassocieerd met conventionele therapie.

Om te worden opgenomen in deze analyse, moesten deelnemers minstens één maand palopegteriparatide-behandeling hebben ontvangen vóór gegevensverzameling of evaluatie. Uitsluitingscriteria waren i) tijdelijke postoperatieve HypoPT, ii) ernstig nierfalen (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), iii) actieve maligniteit, iv) Personen met verminderde responsiviteit op PTH (pseudohypoparathyreoïdie) of enige ziekte die het calciummetabolisme, fosfaatmetabolisme of PTH-spiegels zou kunnen beïnvloeden anders dan hypoparathyreoïdie, v) andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze calcium- en botmetabolisme beïnvloeden (behalve geactiveerde vitamine D-analogen en elementair calcium) zoals osteoporosetherapieën of glucocorticoïden (anders dan als vervangende therapie).

Toegang tot palopegteriparatide in Griekenland verloopt momenteel via de Nationale Organisatie voor de Verstrekking van Gezondheidsdiensten (EOPYY), die vergoede poliklinische en ziekenhuisgeneesmiddelen beheert. Geneesmiddelen voor zeldzame ziekten of kostbare therapieën vereisen voorafgaande goedkeuring door relevante gezondheidscommissies. Palopegteriparatide wordt geclassificeerd als kostbare geneesmiddelen en wordt volledig vergoed na goedkeuring. Voortgezette vergoeding is afhankelijk van gedocumenteerde behandelrespons, vermindering van de conventionele therapielast, controle van calcium/urineparameters en afwezigheid van onaanvaardbare bijwerkingen.

2.1.2 Behandeling Ongeacht de laatste rhPTH(1-84)-dosis werden alle patiënten die startten met TransCon PTH begonnen op 18 μg eenmaal daags, zoals aanbevolen door de fabrikant. De dosis werd individueel getitreerd op basis van serumcalciumspiegels en klinische respons, volgens de dagelijkse klinische praktijk en de productinformatie. Gelijktijdige calcium- en geactiveerde vitamine D-suppletie werden aangepast of gestaakt naar goeddunken van de behandelend arts om serumcalcium binnen de onderste helft van het normale bereik te houden en hypercalciurie te minimaliseren (gedefinieerd als >250 mg/dag bij vrouwen, >300 mg/dag bij mannen, of >4 mg/kg/dag bij beide geslachten).

2.2 Gegevensverzameling en Beoordelingen Baselinegegevens omvatten demografische kenmerken, etiologie en duur van HypoPT, biochemische parameters (serumcalcium, fosfaat, magnesium, 25(OH)D, creatinine en 24-uurs urinecalcium), medicatiegebruik en comorbiditeiten. Follow-up bezoeken werden volgens de klinische routine van elk centrum op regelmatige tijdstippen gepland. Bij elk bezoek werden biochemische metingen geregistreerd, en wijzigingen in calcium- en vitamine D-suppletie, TransCon PTH-dosisaanpassingen en bijwerkingen werden gedocumenteerd.

2.3 Ethische Overwegingen Het studieprotocol werd goedgekeurd door de institutionele review boards van alle deelnemende centra en uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers vóór inclusie.

2.4 Studie-eindpunten 2.4.1 Primaire Eindpunt Het primaire eindpunt was de tijd tot het bereiken van onafhankelijkheid van geactiveerde vitamine D en orale calciumsuppletie na start van palopegteriparatide. Onafhankelijkheid werd gedefinieerd als de afwezigheid van enige geactiveerde vitamine D- of calciumsuppletie gedurende minstens vier opeenvolgende weken, zonder enige verhoging van de palopegteriparatide-dosis gedurende die periode.

2.4.2 Secundaire Eindpunten

Secundaire eindpunten omvatten:

I. Het aandeel patiënten dat binnen de 14-maanden observatieperiode onafhankelijkheid van geactiveerde vitamine D en calcium bereikte.

II. Veranderingen in biochemische parameters (serumcalcium, fosfaat, magnesium, creatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR], calcium-fosfaatproduct en 24-uurs urinecalcium) tussen baseline (vóór start palopegteriparatide) en het laatste follow-up bezoek.

III. Incidentie van klinisch significante hypo- en hypercalciëmie die ziekenhuisopname vereiste tijdens de studieperiode.

IV. Verandering in dagelijkse pillenlast, berekend als het totale aantal orale calcium- en geactiveerde vitamine D-tabletten per dag bij baseline en laatste follow-up bezoek.

2.5 Veiligheidsbeoordelingen Veiligheidsevaluaties werden uitgevoerd op vooraf bepaalde tijdstippen, doorgaans elke twee-drie maanden, in overeenstemming met de standaardzorg in de klinische praktijk. Verzamelde gegevens omvatten gelijktijdig medicatiegebruik, serum biochemie, hematologie en 25-hydroxyvitamine D-spiegels. Vierentwintig-uurs urinecalciumexcretie werd periodiek gemeten. Klinische gebeurtenissen zoals symptomatische hypo- of hypercalciëmie werden geregistreerd, en alle bijwerkingen die als behandelinggerelateerd werden beschouwd werden gedocumenteerd volgens het oordeel van de behandelend arts.

2.6 Statistisch Analyse Klinische en biochemische gegevens werden geanalyseerd met behulp van beschrijvende en inferentiële statistiek. Categorische variabelen werden gepresenteerd als absolute aantallen en percentages, terwijl continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviatie (SD) of medianen (interkwartielbereik, IQR) waar passend, afhankelijk van de dataverdeling. Normaliteit van de verdeling werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk test en inspectie van histogrammen.

Om het effect van palopegteriparatide-behandeling op biochemische en klinische parameters te evalueren, werden binnen-subject vergelijkingen uitgevoerd tussen baseline (pre-behandeling) en de laatste beschikbare follow-up meting. De gepaarde t-test of de Wilcoxon signed-rank test werd toegepast om gemiddelde waarden voor en na behandeling te vergelijken, waar van toepassing. Om associaties te onderzoeken tussen tijd tot onafhankelijkheid van supplementen, en biochemische parameters bij baseline, ziekteduur of pillenlast bij baseline, werden correlatieanalyses uitgevoerd, gebruikmakend van Pearson's correlatiecoëfficiënt (r) of Spearman's rangcorrelatiecoëfficiënt (rho), waar van toepassing.

Alle statistische tests waren tweezijdig, met een significantieniveau van α = 0.05. Betrouwbaarheidsintervallen (BI) waren tweezijdig 95%, tenzij anders gespecificeerd. Analyses werden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics (versie 28; IBM Corp., Armonk, NY, VS), of equivalente gevalideerde statistische software.