帕洛培特立帕肽治疗慢性甲状旁腺功能减退症 (PaTHreal)

2. 受试者与方法 2.1 研究设计与设置

这是一项在雅典农村地区的9家三级和大学医院开展的多中心、前瞻性队列研究。 符合条件的参与者是从希腊帕罗培特立帕肽上市日期（首位患者于2024年6月开始使用帕罗培特立帕肽）至2025年9月期间，在具有甲状旁腺功能减退症管理经验的专科中心招募的。 该研究包含两个预定义的患者队列：

1. 从常规治疗（活性维生素D类似物和钙补充剂）转换而来的个体，以及
2. 在转换至帕罗培特立帕肽前曾接受过rhPTH(1-84)治疗的个体。

2.1.1 参与者 确诊患有慢性甲状旁腺功能减退症（HypoPT）至少12个月且开始使用帕罗培特立帕肽（TransCon PTH）的成年患者（≥18岁）符合纳入条件。 所有参与者均满足希腊内分泌学会指南定义的PTH替代治疗标准。

慢性HypoPT的诊断基于持续低钙血症伴不适当低或正常的血清甲状旁腺激素浓度。

当常规管理未能达到最佳生化或临床控制时，患者被视为符合PTH替代治疗条件，定义为满足以下一项或多项：

• 尽管使用高剂量口服钙和活性维生素D补充剂，仍存在持续低钙血症或低钙血症症状。
• 与常规治疗相关的显著高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着症或其他肾脏并发症。

为纳入本次分析，参与者需在数据收集或评估前接受至少一个月的帕罗培特立帕肽治疗。排除标准包括：i) 术后短暂性HypoPT，ii) 严重肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²），iii) 活动性恶性肿瘤，iv) 对PTH反应性受损（假性甲状旁腺功能减退症）或除甲状旁腺功能减退症外可能影响钙代谢、磷酸盐代谢或PTH水平的任何疾病，v) 其他已知影响钙和骨代谢的药物（活性维生素D类似物和元素钙除外），如骨质疏松症治疗药物或糖皮质激素（替代疗法除外）。

在希腊，目前通过国家卫生服务提供组织管理报销的门诊和医院药物来获取帕罗培特立帕肽。 罕见病药物或高成本疗法需要相关卫生委员会预先批准。 帕罗培特立帕肽被归类为高成本药物，批准后全额报销。 持续报销取决于有记录的治疗反应、常规治疗负担的减轻、钙/尿液参数的控制以及无不可接受的不良事件。

2.1.2 治疗 方案 无论最后一次rhPTH(1-84)剂量如何，所有开始使用TransCon PTH的患者均按制造商建议，以每日一次18 µg起始。 剂量根据血清钙水平和临床反应，遵循真实世界临床实践和产品处方信息进行个体化调整。 伴随的钙和活性维生素D补充剂由主治医生酌情调整或停用，以维持血清钙在正常范围下半部分，并最小化高钙尿症（定义为女性>250 mg/天，男性>300 mg/天，或两性>4 mg/kg/天）。

2.2 数据收集与评估 基线数据包括人口统计学特征、HypoPT的病因和病程、生化参数（血清钙、磷酸盐、镁、25(OH)D、肌酐和24小时尿钙）、药物使用和合并症。 随访根据各中心的临床常规定期安排。 每次访视时记录生化测量值，并记录钙和维生素D补充剂的变化、TransCon PTH剂量调整以及不良事件。

2.3 伦理考量 研究方案经所有参与中心的机构审查委员会批准，并依据《赫尔辛基宣言》原则进行。 所有参与者在入组前均签署书面知情同意书。

2.4 研究终点 2.4.1 主要终点 主要终点是开始帕罗培特立帕肽后达到脱离活性维生素D和口服钙补充剂的时间。 脱离定义为至少连续四周未使用任何活性维生素D或钙补充剂，且在此期间帕罗培特立帕肽剂量未增加。

2.4.2 次要终点

次要终点包括：

I. 在14个月观察期内达到脱离活性维生素D和钙的患者比例。

II. 基线（开始帕罗培特立帕肽前）与末次随访访视之间生化参数（血清钙、磷酸盐、镁、肌酐、估计肾小球滤过率[eGFR]、钙磷乘积和24小时尿钙）的变化。

III. 研究期间需要住院治疗的临床显著低钙血症和高钙血症的发生率。

IV. 每日药片负担的变化，计算为基线和末次随访访视时每日口服钙和活性维生素D片剂的总数。

2.5. 安全性评估 安全性评估按预定间隔进行，通常每两到三个月一次，符合临床实践标准护理。 收集的数据包括伴随药物使用、血清生化、血液学和25-羟基维生素D水平。 定期测量24小时尿钙排泄量。 记录症状性低钙血症或高钙血症等临床事件，并根据主治医生的判断记录所有被认为与治疗相关的不良事件。

2.6. 统计分析 使用描述性和推断性统计方法分析临床和生化数据。 分类变量以绝对数和百分比表示，连续变量根据数据分布适当表示为均值±标准差或中位数（四分位距）。 使用Shapiro-Wilk检验和直方图检查评估分布正态性。

为评估帕罗培特立帕肽治疗对生化和临床参数的影响，在基线（治疗前）和末次可用随访测量值之间进行受试者内比较。根据适用情况，使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后的均值。 为探索脱离补充剂的时间与基线生化参数、疾病病程或基线药片负担之间的关联，进行相关性分析，使用Pearson相关系数或Spearman秩相关系数（如适用）。

所有统计检验均为双侧，显著性水平α=0.05。 除非另有说明，置信区间为双侧95%。 使用IBM SPSS Statistics（版本28；IBM Corp.，Armonk，NY，USA）或等效验证统计软件进行分析。