만성 부갑상선기능저하증에서의 팔로페그테리파타이드 (PaTHreal)

2. 대상 및 방법 2.1 연구 설계 및 환경

이 연구는 아테네 농촌 지역에 위치한 9개의 3차 및 대학 병원에서 수행된 다기관, 전향적 코호트 연구입니다. 적격 참가자는 팔로페그테리파타이드가 그리스에서 상용화된 시점(첫 번째 환자가 팔로페그테리파타이드 치료를 시작한 시점은 2024년 6월)부터 2025년 9월 사이에 저부갑상선증(HypoPT) 치료에 경험이 있는 전문 센터에서 등록되었습니다. 본 연구에는 사전에 정의된 두 환자 코호트가 포함되었습니다:

1. 기존 치료(활성 비타민 D 유사체 및 칼슘 보충제)에서 전환하는 개인, 그리고
2. 팔로페그테리파타이드로 전환하기 전에 rhPTH(1-84)로 이전에 치료받은 개인.

2.1.1 참가자 팔로페그테리파타이드(TransCon PTH) 치료를 시작한 만성 저부갑상선증(HypoPT) 진단을 받은 성인 환자(≥18세)로, 질병 기간이 최소 12개월 이상인 경우 포함 대상이 되었습니다. 모든 참가자는 그리스 내분비학회 지침에 정의된 PTH 대체 요법 기준을 충족했습니다.

만성 HypoPT 진단은 지속적인 저칼슘혈증과 함께 부적절하게 낮거나 정상 범위의 혈청 부갑상선 호르몬(PTH) 농도를 기준으로 확립되었습니다.

환자는 기존 치료가 최적의 생화학적 또는 임상적 조절을 달성하지 못한 경우 PTH 대체 요법 적격자로 간주되었으며, 이는 다음 중 하나 이상으로 정의되었습니다:

• 고용량 경구 칼슘 및 활성 비타민 D 보충에도 불구하고 지속적인 저칼슘혈증 또는 저칼슘혈 증상.
• 기존 치료와 관련된 유의한 고칼슘뇨증, 신장결석, 신석회침착증 또는 기타 신장 합병증.

본 분석에 포함되기 위해 참가자는 데이터 수집 또는 평가 전 최소 한 달 이상 팔로페그테리파타이드 치료를 받아야 했습니다. 제외 기준은 i) 일시적 수술 후 HypoPT, ii) 중증 신장 기능 장애(eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), iii) 활동성 악성 종양, iv) PTH에 대한 반응성 장애(가성저부갑상선증) 또는 저부갑상선증 이외의 칼슘 대사, 인산염 대사 또는 PTH 수치에 영향을 미칠 수 있는 질환, v) 골다공증 치료제 또는 글루코코르티코이드(대체 요법 제외)와 같은 활성 비타민 D 유사체 및 원소 칼슘을 제외한 칼슘 및 뼈 대사에 영향을 미치는 것으로 알려진 기타 약물이었습니다.

그리스에서 팔로페그테리파타이드 접근은 현재 외래 및 병원 의약품 비용을 보상 관리하는 국가 보건 서비스 제공 기관(EOPYY)을 통해 이루어집니다. 희귀 질환 또는 고가 치료제 의약품은 관련 보건 위원회의 사전 승인이 필요합니다. 팔로페그테리파타이드는 고가 의약품으로 분류되며 승인 시 전액 보상됩니다. 지속적인 보상은 문서화된 치료 반응, 기존 치료 부담 감소, 칼슘/뇨 매개변수 조절 및 허용 불가능한 이상 반응의 부재에 따라 결정됩니다.

2.1.2 치료 최종 rhPTH(1-84) 용량과 무관하게, 제조사 권장에 따라 TransCon PTH를 시작하는 모든 환자는 일일 1회 18 μg으로 시작되었습니다. 용량은 실제 임상 진료 및 제품의 처방 정보에 따라 혈청 칼슘 수치와 임상 반응을 기반으로 개별적으로 조정되었습니다. 동반 칼슘 및 활성 비타민 D 보충제는 혈청 칼슘을 정상 범위의 하위 절반으로 유지하고 고칼슘뇨증(여성 >250 mg/일, 남성 >300 mg/일 또는 양성 모두 >4 mg/kg/일로 정의)을 최소화하기 위해 치료 의사의 판단에 따라 조정 또는 중단되었습니다.

2.2 데이터 수집 및 평가 기준선 데이터에는 인구통계학적 특성, HypoPT의 원인 및 기간, 생화학적 매개변수(혈청 칼슘, 인산염, 마그네슘, 25(OH)D, 크레아티닌 및 24시간 요중 칼슘), 약물 사용 및 동반 질환이 포함되었습니다. 추적 방문은 각 센터의 임상 관례에 따라 정기적으로 예약되었습니다. 각 방문 시 생화학적 측정값이 기록되었으며, 칼슘 및 비타민 D 보충제 변화, TransCon PTH 용량 조정 및 이상 반응이 문서화되었습니다.

2.3 윤리적 고려사항 연구 프로토콜은 모든 참여 기관의 기관 심의 위원회의 승인을 받았으며 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 모든 참가자는 등록 전 서면 동의서를 작성했습니다.

2.4 연구 종점 2.4.1 주요 종점 주요 종점은 팔로페그테리파타이드 시작 후 활성 비타민 D 및 경구 칼슘 보충제로부터의 독립 달성까지의 시간이었습니다. 독립은 최소 연속 4주 동안 팔로페그테리파타이드 용량 증가 없이 활성 비타민 D 또는 칼슘 보충제를 전혀 사용하지 않는 것으로 정의되었습니다.

2.4.2 부차적 종점

부차적 종점은 다음을 포함했습니다:

I. 14개월 관찰 기간 내 활성 비타민 D 및 칼슘으로부터 독립을 달성한 환자의 비율.

II. 기준선(팔로페그테리파타이드 시작 전)과 최종 추적 방문 사이의 생화학적 매개변수 변화(혈청 칼슘, 인산염, 마그네슘, 크레아티닌, 추정 사구체 여과율[eGFR], 칼슘-인산염 생성물 및 24시간 요중 칼슘).

III. 연구 기간 중 입원이 필요한 임상적으로 유의한 저칼슘혈증 및 고칼슘혈증의 발생률.

IV. 일일 약제 부담 변화, 기준선 및 최종 추적 방문 시 하루 경구 칼슘 및 활성 비타민 D 정제 총 개수로 계산됨.

2.5. 안전성 평가 안전성 평가는 일반적으로 2-3개월마다 표준 임상 진료에 따라 사전 지정된 간격으로 수행되었습니다. 수집된 데이터에는 동반 약물 사용, 혈청 생화학, 혈액학 및 25-하이드록시비타민 D 수치가 포함되었습니다. 24시간 요중 칼슘 배설은 주기적으로 측정되었습니다. 증상성 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증과 같은 임상 사건이 기록되었으며, 치료 관련으로 간주된 모든 이상 반응은 치료 의사의 판단에 따라 문서화되었습니다.

2.6. 통계 분석 임상 및 생화학적 데이터는 기술 및 추론 통계를 사용하여 분석되었습니다. 범주형 변수는 절대 수와 백분율로 제시되었으며, 연속 변수는 데이터 분포에 따라 적절하게 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 중앙값(사분위 범위, IQR)으로 표현되었습니다. 분포의 정규성은 Shapiro-Wilk 검정 및 히스토그램 검사를 통해 평가되었습니다.

팔로페그테리파타이드 치료가 생화학적 및 임상적 매개변수에 미치는 영향을 평가하기 위해, 기준선(치료 전)과 최종 추적 측정값 간의 대상 내 비교가 수행되었습니다. 치료 전후 평균값을 비교하기 위해 적용 가능한 경우 대응 t-검정 또는 Wilcoxon 부호 순위 검정이 적용되었습니다. 보충제로부터의 독립 달성까지의 시간과 기준선 생화학적 매개변수, 질병 기간 또는 기준선 약제 부담 간의 연관성을 탐색하기 위해, 적용 가능한 경우 Pearson 상관 계수(r) 또는 Spearman 순위 상관 계수(rho)를 사용하여 상관 분석이 수행되었습니다.

모든 통계 검정은 양측 검정으로, 유의 수준 α = 0.05로 설정되었습니다. 신뢰 구간(CI)은 달리 명시되지 않는 한 양측 95%였습니다. 분석은 IBM SPSS Statistics(버전 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) 또는 동등한 검증된 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다.