Palopegteriparatida en el hipoparatiroidismo crónico (PaTHreal)

2. Sujetos y Métodos 2.1 Diseño del Estudio y Entorno

Este fue un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico realizado en 9 hospitales terciarios y universitarios en la zona rural de Atenas. Los participantes elegibles fueron reclutados de centros especializados con experiencia en el manejo de la hipoparatiroidismo (HypoPT) entre la fecha en que el palopegteriparatida estuvo disponible comercialmente en Grecia (el primer paciente que inició palopegteriparatida fue en junio de 2024) y septiembre de 2025. El estudio incluyó dos cohortes de pacientes predefinidas:

1. Individuos en transición desde la terapia convencional (análogos de la vitamina D activada y suplementación de calcio), y
2. Individuos previamente tratados con rhPTH(1-84) antes de cambiar a palopegteriparatida.

2.1.1 Participantes Los pacientes adultos (≥18 años) con un diagnóstico confirmado de hipoparatiroidismo crónico (HypoPT) de al menos 12 meses de duración que iniciaron palopegteriparatida (TransCon PTH) fueron elegibles para su inclusión. Todos los participantes cumplieron los criterios para la terapia de reemplazo de PTH según lo definido por las directrices de la Sociedad Helénica de Endocrinología.

El diagnóstico de HypoPT crónico se estableció por hipocalcemia persistente junto con concentraciones inapropiadamente bajas o normales de la hormona paratiroidea (PTH) sérica.

Los pacientes se consideraron elegibles para la terapia de reemplazo de PTH cuando el manejo convencional no logró un control bioquímico o clínico óptimo, definido por uno o más de los siguientes:

• Hipocalcemia persistente o síntomas hipocalcémicos a pesar de la suplementación con calcio oral en dosis altas y vitamina D activada.
• Hipercalciuria significativa, nefrolitiasis, nefrocalcinosis u otras complicaciones renales asociadas con la terapia convencional.

Para ser incluidos en el presente análisis, los participantes debieron haber recibido tratamiento con palopegteriparatida durante al menos un mes antes de la recopilación de datos o la evaluación. Los criterios de exclusión fueron i) HypoPT posquirúrgico transitorio, ii) insuficiencia renal grave (TFGe < 30 mL/min/1.73 m²), iii) neoplasia maligna activa, iv) individuos con respuesta alterada a la PTH (pseudohipoparatiroidismo) o cualquier enfermedad que pudiera afectar el metabolismo del calcio, el metabolismo del fosfato o los niveles de PTH que no sea hipoparatiroidismo, v) otros fármacos conocidos por influir en el metabolismo del calcio y óseo (excepto los análogos de la vitamina D activada y el calcio elemental) como terapias para la osteoporosis o glucocorticoides (distintos de la terapia de reemplazo).

El acceso al palopegteriparatida en Grecia se realiza actualmente a través de la Organización Nacional para la Provisión de Servicios de Salud (EOPYY), que gestiona los medicamentos ambulatorios y hospitalarios reembolsados. Los medicamentos para enfermedades raras o terapias de alto costo requieren preaprobación por comités de salud relevantes. El palopegteriparatida se clasifica como un medicamento de alto costo y es totalmente reembolsado tras la aprobación. El reembolso continuo depende de la respuesta documentada al tratamiento, las reducciones en la carga de la terapia convencional, el control de los parámetros de calcio/orina y la ausencia de eventos adversos inaceptables.

2.1.2 Tratamiento Protocolo Independientemente de la última dosis de rhPTH(1-84), todos los pacientes que iniciaron TransCon PTH comenzaron con 18 µg una vez al día, según lo recomendado por el fabricante. La dosis se tituló individualmente según los niveles de calcio sérico y la respuesta clínica, siguiendo la práctica clínica del mundo real y la información de prescripción del producto. La suplementación concomitante de calcio y vitamina D activada se ajustó o suspendió a discreción del médico tratante para mantener el calcio sérico dentro de la mitad inferior del rango normal y minimizar la hipercalciuria (definida como >250 mg/día en mujeres, >300 mg/día en hombres, o >4 mg/kg/día en ambos sexos).

2.2 Recopilación de Datos y Evaluaciones Los datos basales incluyeron características demográficas, etiología y duración de la HypoPT, parámetros bioquímicos (calcio sérico, fosfato, magnesio, 25(OH)D, creatinina y calcio urinario de 24 horas), uso de medicamentos y comorbilidades. Las visitas de seguimiento se programaron a intervalos regulares de acuerdo con la rutina clínica de cada centro. En cada visita, se registraron las mediciones bioquímicas, y se documentaron los cambios en la suplementación de calcio y vitamina D, los ajustes de dosis de TransCon PTH y los eventos adversos.

2.3 Consideraciones Éticas El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de revisión institucional de todos los centros participantes y se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción.

2.4 Puntos Finales del Estudio 2.4.1 Punto Final Primario El punto final primario fue el tiempo para lograr la independencia de la vitamina D activada y la suplementación oral de calcio después de iniciar el palopegteriparatida. La independencia se definió como la ausencia de cualquier suplementación de vitamina D activada o calcio durante al menos cuatro semanas consecutivas, sin ningún aumento en la dosis de palopegteriparatida durante ese período.

2.4.2 Puntos Finales Secundarios

Los puntos finales secundarios incluyeron:

I. La proporción de pacientes que logran la independencia de la vitamina D activada y el calcio dentro del período de observación de 14 meses.

II. Cambios en los parámetros bioquímicos (calcio sérico, fosfato, magnesio, creatinina, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe], producto calcio-fosfato y calcio urinario de 24 horas) entre el basal (antes de iniciar palopegteriparatida) y la última visita de seguimiento.

III. Incidencia de hipo- e hipercalcemia clínicamente significativas que requirieron hospitalización durante el período del estudio.

IV. Cambio en la carga diaria de pastillas, calculado como el número total de tabletas de calcio oral y vitamina D activada por día en el basal y la última visita de seguimiento.

2.5. Evaluaciones de Seguridad Las evaluaciones de seguridad se realizaron en intervalos predefinidos, típicamente cada dos o tres meses, de acuerdo con la atención estándar de la práctica clínica. Los datos recopilados incluyeron el uso de medicamentos concomitantes, bioquímica sérica, hematología y niveles de 25-hidroxivitamina D. La excreción de calcio urinario de 24 horas se midió periódicamente. Se registraron eventos clínicos como hipo- o hipercalcemia sintomática, y todos los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento se documentaron según el criterio del médico tratante.

2.6. Análisis Estadístico Los datos clínicos y bioquímicos se analizaron utilizando estadística descriptiva e inferencial. Las variables categóricas se presentaron como números absolutos y porcentajes, mientras que las variables continuas se expresaron como medias ± desviación estándar (DE) o medianas (rango intercuartílico, RIC) según correspondiera, dependiendo de la distribución de los datos. La normalidad de la distribución se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk y la inspección de histogramas.

Para evaluar el efecto del tratamiento con palopegteriparatida en los parámetros bioquímicos y clínicos, se realizaron comparaciones intrasujeto entre el basal (pre-tratamiento) y la última medición de seguimiento disponible. Se aplicó la prueba t de Student para muestras pareadas o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para comparar los valores medios antes y después del tratamiento, según correspondiera. Para explorar asociaciones entre el tiempo para la independencia de los suplementos y los parámetros bioquímicos en el basal, la duración de la enfermedad o la carga de pastillas en el basal, se realizaron análisis de correlación utilizando el coeficiente de correlación de Pearson (r) o el coeficiente de correlación de rangos de Spearman (rho), según correspondiera.

Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, con un nivel de significación de α = 0.05. Los intervalos de confianza (IC) fueron bilaterales del 95%, a menos que se especifique lo contrario. Los análisis se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics (versión 28; IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.) o software estadístico validado equivalente.