Palopegteriparatid při chronické hypoparatyreóze (PaTHreal)

2. Subjekty a metody 2.1 Design studie a prostředí

Tato multicentrická prospektivní kohortová studie byla provedena v 9 terciárních a univerzitních nemocnicích v venkovské oblasti Athén. Vhodní účastníci byli zařazeni ze specializovaných center zkušených s léčbou hypoparatyreózy (HypoPT) mezi datem, kdy se palopegteriparatid stal komerčně dostupný v Řecku (první pacient zahájil léčbu palopegteriparatidem v červnu 2024), a zářím 2025. Studie zahrnovala dvě předem definované kohorty pacientů:

1. Jedince přecházející z konvenční terapie (analogy aktivovaného vitaminu D a suplementace vápníkem), a
2. Jedince dříve léčené rhPTH(1-84) před přechodem na palopegteriparatid.

2.1.1 Účastníci Dospělí pacienti (≥18 let) s potvrzenou diagnózou chronické hypoparatyreózy (HypoPT) trvající alespoň 12 měsíců, kteří zahájili léčbu palopegteriparatidem (TransCon PTH), byli způsobilí k zařazení. Všichni účastníci splnili kritéria pro substituční terapii PTH podle definice směrnic Řecké endokrinologické společnosti.

Diagnóza chronické HypoPT byla stanovena na základě přetrvávající hypokalcémie spojené s nevhodně nízkou nebo normální koncentrací parathormonu (PTH) v séru.

Pacienti byli považováni za způsobilé pro substituční terapii PTH, když konvenční léčba nedosáhla optimální biochemické nebo klinické kontroly, definované jedním nebo více z následujících:

• Přetrvávající hypokalcémie nebo hypokalcemické příznaky navzdory vysokým dávkám perorálního vápníku a aktivovaného vitaminu D.
• Významná hyperkalciurie, nefrolitiáza, nefrokalcinóza nebo jiné renální komplikace spojené s konvenční terapií.

Pro zařazení do této analýzy museli účastníci dostávat léčbu palopegteriparatidem alespoň jeden měsíc před sběrem dat nebo hodnocením. Vylučovací kritéria byla: i) přechodná pooperační HypoPT, ii) těžké renální postižení (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), iii) aktivní malignita, iv) jedinci s narušenou odpovědí na PTH (pseudohypoparatyreóza) nebo jakékoliv onemocnění, které by mohlo ovlivnit metabolismus vápníku, fosfátů nebo hladiny PTH jiné než hypoparatyreóza, v) jiné léky známé svým vlivem na metabolismus vápníku a kostí (kromě analogů aktivovaného vitaminu D a elementárního vápníku), jako jsou terapie osteoporózy nebo glukokortikoidy (jiné než jako substituční léčba).

Přístup k palopegteriparatidu v Řecku je v současnosti zprostředkován Národní organizací pro poskytování zdravotních služeb (EOPYY), která spravuje hrazené léky pro ambulantní a nemocniční péči. Léky na vzácná onemocnění nebo vysokonákladové terapie vyžadují předchozí schválení příslušnými zdravotními výbory. Palopegteriparatid je klasifikován jako vysokonákladový lék a po schválení je plně hrazen. Pokračující úhrada závisí na dokumentované léčebné odpovědi, snížení zátěže konvenční terapie, kontrole parametrů vápníku/moči a absenci nepřijatelných nežádoucích účinků.

2.1.2 Léčba Protokol Nezávisle na poslední dávce rhPTH(1-84) byli všichni pacienti zahajující léčbu TransCon PTH nasazeni na dávku 18 µg jednou denně, jak doporučuje výrobce. Dávka byla titrována individuálně na základě hladin vápníku v séru a klinické odpovědi podle reálné klinické praxe a informací o předepisování přípravku. Současná suplementace vápníkem a aktivovaným vitaminem D byla upravena nebo ukončena podle uvážení ošetřujícího lékaře za účelem udržení sérového vápníku v dolní polovině normálního rozmezí a minimalizace hyperkalciurie (definované jako >250 mg/den u žen, >300 mg/den u mužů nebo >4 mg/kg/den u obou pohlaví).

2.2 Sběr dat a hodnocení Výchozí data zahrnovala demografické charakteristiky, etiologii a délku trvání HypoPT, biochemické parametry (sérový vápník, fosfát, hořčík, 25(OH)D, kreatinin a 24hodinová močová exkrece vápníku), užívání léků a komorbidity. Kontrolní návštěvy byly plánovány v pravidelných intervalech podle klinické rutiny každého centra. Při každé návštěvě byly zaznamenány biochemické měření a dokumentovány změny v suplementaci vápníkem a vitaminem D, úpravy dávky TransCon PTH a nežádoucí účinky.

2.3 Etická hlediska Protokol studie byl schválen etickými komisemi všech zúčastněných center a studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Před zařazením byl od všech účastníků získán písemný informovaný souhlas.

2.4 Studijní cíle 2.4.1 Primární cíl Primárním cílem byl čas dosažení nezávislosti na aktivovaném vitaminu D a perorální suplementaci vápníkem po zahájení léčby palopegteriparatidem. Nezávislost byla definována jako absence jakékoliv suplementace aktivovaným vitaminem D nebo vápníkem po dobu alespoň čtyř po sobě jdoucích týdnů, bez jakéhokoliv zvýšení dávky palopegteriparatidu během tohoto období.

2.4.2 Sekundární cíle

Sekundární cíle zahrnovaly:

I. Podíl pacientů dosahujících nezávislosti na aktivovaném vitaminu D a vápníku během 14měsíčního pozorovacího období.

II. Změny biochemických parametrů (sérový vápník, fosfát, hořčík, kreatinin, odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR], produkt vápník-fosfát a 24hodinová močová exkrece vápníku) mezi výchozím stavem (před zahájením palopegteriparatidu) a poslední kontrolní návštěvou.

III. Incidence klinicky významné hypo- a hyperkalcémie vyžadující hospitalizaci během studijního období.

IV. Změna v denní tabletové zátěži, vypočtené jako celkový počet tablet perorálního vápníku a aktivovaného vitaminu D denně při výchozím stavu a při poslední kontrolní návštěvě.

2.5. Hodnocení bezpečnosti Hodnocení bezpečnosti byla prováděna v předem stanovených intervalech, obvykle každé dva až tři měsíce, v souladu se standardní klinickou praxí. Shromážděná data zahrnovala užívání souběžných léků, sérovou biochemii, hematologii a hladiny 25-hydroxyvitaminu D. Dvacet čtyř hodinová močová exkrece vápníku byla měřena periodicky. Klinické události, jako jsou symptomatická hypo- nebo hyperkalcémie, byly zaznamenány a všechny nežádoucí účinky považované za léčbou související byly dokumentovány podle posouzení ošetřujícího lékaře.

2.6. Statistická analýza Klinická a biochemická data byla analyzována pomocí deskriptivní a inferenční statistiky. Kategorické proměnné byly prezentovány jako absolutní čísla a procenta, zatímco spojité proměnné byly vyjádřeny jako průměry ± směrodatná odchylka (SD) nebo mediány (interkvartilové rozpětí, IQR), pokud to bylo vhodné, v závislosti na distribuci dat. Normalita distribuce byla hodnocena pomocí Shapiro-Wilkova testu a inspekce histogramů.

Pro vyhodnocení účinku léčby palopegteriparatidem na biochemické a klinické parametry byly provedeny vnitro-subjektové srovnání mezi výchozím stavem (před léčbou) a posledním dostupným měřením při kontrole. Pro srovnání středních hodnot před a po léčbě byl použit párový t-test nebo Wilcoxonův znaménkový test, jak bylo vhodné. Pro zkoumání asociací mezi časem k nezávislosti na suplementaci a biochemickými parametry při výchozím stavu, délkou trvání onemocnění nebo tabletovou zátěží při výchozím stavu byly provedeny korelační analýzy pomocí Pearsonova korelačního koeficientu (r) nebo Spearmanova koeficientu pořadové korelace (rho), jak bylo vhodné.

Všechny statistické testy byly oboustranné s hladinou významnosti α = 0,05. Intervaly spolehlivosti (CI) byly oboustranné 95 %, pokud není uvedeno jinak. Analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS Statistics (verze 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) nebo ekvivalentního ověřeného statistického softwaru.