Palopegteriparatid vid kronisk hypoparatyreoidism (PaTHreal)

2. Studiedeltagare och metoder 2.1 Studieupplägg och omgivning

Detta var en multicentrisk, prospektiv kohortstudie som genomfördes på 9 tertiära och universitetsjukhus i Atenområdets landsbygd. Berättigade deltagare rekryterades från specialiserade centra med erfarenhet av behandling av HypoPT mellan det datum då palopegteriparatid blev kommersiellt tillgänglig i Grekland (första patienten som påbörjade palopegteriparatid var i juni 2024) och september 2025. Studien inkluderade två fördefinierade patientkohorter:

1. Individer som övergick från konventionell terapi (aktiverade D-vitaminanaloger och kalciumsupplementering), och
2. Individer som tidigare behandlats med rhPTH(1-84) innan de bytte till palopegteriparatid.

2.1.1 Deltagare Vuxna patienter (≥18 år) med en bekräftad diagnos av kronisk hypoparatyreoidism (HypoPT) med en varaktighet på minst 12 månader som påbörjat palopegteriparatid (TransCon PTH) var berättigade för inkludering. Alla deltagare uppfyllde kriterierna för PTH-substitutionsterapi enligt Hellenska endokrina sällskapets riktlinjer.

Diagnosen kronisk HypoPT fastställdes genom ihållande hypokalcemi i kombination med olämpligt låga eller normala serumkoncentrationer av paratyreoideahormon (PTH).

Patienter ansågs berättigade för PTH-substitutionsterapi när konventionell behandling misslyckats med att uppnå optimal biokemisk eller klinisk kontroll, definierad av ett eller flera av följande:

• Ihållande hypokalcemi eller hypokalcemiska symptom trots högdos oral kalcium och aktiv D-vitaminsupplementering.
• Betydande hyperkalciuri, njursten, nefrokalcinos eller andra njurkomplikationer förknippade med konventionell terapi.

För att inkluderas i denna analys krävdes att deltagarna hade fått palopegteriparatidbehandling i minst en månad före datainsamling eller utvärdering. Exklusionskriterier var i) övergående postoperativ HypoPT, ii) svår njursvikt (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), iii) aktiv malignitet, iv) Individer med nedsatt respons på PTH (pseudohypoparatyreoidism) eller någon sjukdom som kan påverka kalciummetabolism, fosfatmetabolism eller PTH-nivåer annat än hypoparatyreoidism, v) andra läkemedel som är kända för att påverka kalcium- och benmetabolism (förutom aktiverade D-vitaminanaloger och elementärt kalcium) såsom osteoporosterapier eller glukokortikoider (förutom som substitutionsterapi).

Tillgång till palopegteriparatid i Grekland sker för närvarande genom den nationella organisationen för tillhandahållande av hälso- och sjukvårdstjänster (EOPYY), som hanterar återbetalda läkemedel för öppenvård och sjukhus. Läkemedel för sällsynta sjukdomar eller högkostnadsterapier kräver förhandsgodkännande av relevanta hälsokommittéer. Palopegteriparatid klassificeras som högkostnadsläkemedel och är helt återbetalda efter godkännande. Fortsatt återbetalning är beroende av dokumenterad behandlingsrespons, minskning av belastning från konventionell terapi, kontroll av kalcium-/urinparametrar och frånvaro av oacceptabla biverkningar.

2.1.2 Behandling Protokoll Oberoende av den senaste rhPTH(1-84)-dosen startades alla patienter som påbörjade TransCon PTH med 18 μg en gång dagligen, enligt tillverkarens rekommendation. Doseringen titrerades individuellt baserat på serumkalciumnivåer och klinisk respons, i enlighet med verklig klinisk praxis och produktens föreskrifter. Samtidig kalcium- och aktiv D-vitaminsupplementering justerades eller avbröts efter behandlande läkares bedömning för att upprätthålla serumkalcium inom den nedre halvan av normalområdet och minimera hyperkalciuri (definierad som >250 mg/dag för kvinnor, >300 mg/dag för män eller >4 mg/kg/dag för båda könen).

2.2 Datainsamling och bedömningar Baslinjedata inkluderade demografiska egenskaper, etiologi och varaktighet av HypoPT, biokemiska parametrar (serumkalcium, fosfat, magnesium, 25(OH)D, kreatinin och 24-timmars urinkalcium), läkemedelsanvändning och komorbiditeter. Uppföljningsbesök schemalades med regelbundna intervall enligt varje centrums kliniska rutin. Vid varje besök dokumenterades biokemiska mätningar, och förändringar i kalcium- och D-vitaminsupplementering, TransCon PTH-dosjusteringar och biverkningar registrerades.

2.3 Etiska överväganden Studienprotokollet godkändes av de institutionella granskningsnämnderna på alla deltagande centra och genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationens principer. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla deltagare före inkludering.

2.4 Studiemål 2.4.1 Primärt mål Det primära målet var tiden till uppnående av oberoende från aktiverat D-vitamin och oral kalciumsupplementering efter påbörjad palopegteriparatidbehandling. Oberoende definierades som frånvaro av någon aktiverad D-vitamin- eller kalciumsupplementering i minst fyra på varandra följande veckor, utan någon ökning av palopegteriparatiddosen under den perioden.

2.4.2 Sekundära mål

Sekundära mål inkluderade:

I. Andelen patienter som uppnår oberoende från aktiverat D-vitamin och kalcium inom den 14-månaders observationsperioden.

II. Förändringar i biokemiska parametrar (serumkalcium, fosfat, magnesium, kreatinin, beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR], kalcium-fosfatprodukt och 24-timmars urinkalcium) mellan baslinje (före påbörjad palopegteriparatid) och det sista uppföljningsbesöket.

III. Incidens av kliniskt signifikant hypo- och hyperkalcemi som krävde sjukhusvård under studieperioden.

IV. Förändring i daglig tabletbelastning, beräknad som det totala antalet tabletter med oral kalcium och aktiverat D-vitamin per dag vid baslinje och sista uppföljningsbesöket.

2.5. Säkerhetsbedömningar Säkerhetsutvärderingar genomfördes med förutbestämda intervall, vanligtvis varannan-tredje månad, i enlighet med standardvård i klinisk praxis. Insamlad data inkluderade samtidig läkemedelsanvändning, serumbiokemi, hematologi och 25-hydroxivitamin D-nivåer. Tjugofyratimmars kalciumutsöndring i urin mättes periodvis. Kliniska händelser som symtomatisk hypo- eller hyperkalcemi registrerades, och alla biverkningar som bedömdes vara behandlingsrelaterade dokumenterades enligt behandlande läkares bedömning.

2.6. Statistisk analys Kliniska och biokemiska data analyserades med beskrivande och inferentiell statistik. Kategoriska variabler presenterades som absoluta tal och procent, medan kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärden ± standardavvikelse (SD) eller medianer (interkvartilavstånd, IQR) där lämpligt, beroende på datadistribution. Normalitet i distributionen bedömdes med Shapiro-Wilk-test och inspektion av histogram.

För att utvärdera effekten av palopegteriparatidbehandling på biokemiska och kliniska parametrar utfördes inomindividjämförelser mellan baslinje (före behandling) och den senast tillgängliga uppföljningsmätningen. Parat t-test eller Wilcoxons teckenrangtest tillämpades för att jämföra medelvärden före och efter behandling, som tillämpligt. För att undersöka samband mellan tid till oberoende från supplement och biokemiska parametrar vid baslinje, sjukdomens varaktighet eller tabletbelastning vid baslinje, utfördes korrelationsanalyser med Pearsons korrelationskoefficient (r) eller Spearmans rangkorrelationskoefficient (rho), som tillämpligt.

Alla statistiska tester var tvåsidiga, med en signifikansnivå på α = 0,05. Konfidensintervall (CI) var tvåsidiga 95 %, om inte annat anges. Analyser utfördes med IBM SPSS Statistics (version 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) eller motsvarande validerad statistisk programvara.