Палопегтерипаратид при хроническом гипопаратиреозе (PaTHreal)

2. Участники и методы 2.1 Дизайн и условия исследования

Это было многоцентровое проспективное когортное исследование, проведенное в 9 третичных и университетских больницах в сельской местности Афин. Подходящие участники были включены из специализированных центров, имеющих опыт ведения HypoPT, в период с даты коммерческой доступности палопегтерипатида в Греции (первый пациент начал прием палопегтерипатида в июне 2024 года) по сентябрь 2025 года. Исследование включало две предопределенные когорты пациентов:

1. Лица, переходящие с традиционной терапии (аналоги активного витамина D и добавки кальция), и
2. Лица, ранее получавшие лечение rhPTH(1-84) до перехода на палопегтерипатид.

2.1.1 Участники Взрослые пациенты (≥18 лет) с подтвержденным диагнозом хронического гипопаратиреоза (HypoPT) продолжительностью не менее 12 месяцев, начавшие прием палопегтерипатида (TransCon PTH), были подходящими для включения. Все участники соответствовали критериям заместительной терапии ПТГ, определенным руководствами Греческого эндокринологического общества.

Диагноз хронического HypoPT был установлен на основании стойкой гипокальциемии в сочетании с неадекватно низкими или нормальными концентрациями паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке.

Пациенты считались подходящими для заместительной терапии ПТГ, когда традиционное лечение не позволяло достичь оптимального биохимического или клинического контроля, определяемого одним или несколькими из следующих критериев:

• Стойкая гипокальциемия или гипокальциемические симптомы, несмотря на прием высоких доз перорального кальция и активного витамина D.
• Выраженная гиперкальциурия, нефролитиаз, нефрокальциноз или другие почечные осложнения, связанные с традиционной терапией.

Для включения в настоящий анализ участники должны были получать лечение палопегтерипатидом не менее одного месяца до сбора данных или оценки. Критерии исключения включали: i) транзиторный послеоперационный HypoPT, ii) тяжелую почечную недостаточность (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), iii) активное злокачественное новообразование, iv) лиц с нарушенной чувствительностью к ПТГ (псевдогипопаратиреоз) или любым заболеванием, которое может влиять на метаболизм кальция, фосфатов или уровни ПТГ, кроме гипопаратиреоза, v) прием других препаратов, влияющих на метаболизм кальция и костей (кроме аналогов активного витамина D и элементарного кальция), таких как терапия остеопороза или глюкокортикоиды (кроме заместительной терапии).

Доступ к палопегтерипатиду в Греции в настоящее время осуществляется через Национальную организацию по предоставлению медицинских услуг (EOPYY), которая управляет возмещаемыми амбулаторными и больничными лекарствами. Лекарства для редких заболеваний или дорогостоящие терапии требуют предварительного одобрения соответствующими медицинскими комитетами. Палопегтерипатид классифицируется как дорогостоящее лекарство и полностью возмещается после одобрения. Продолжение возмещения зависит от документированного ответа на лечение, снижения нагрузки от традиционной терапии, контроля параметров кальция/мочи и отсутствия неприемлемых нежелательных явлений.

2.1.2 Лечение Независимо от последней дозы rhPTH(1-84), все пациенты, начинавшие прием TransCon PTH, начинали с дозы 18 мкг один раз в день, как рекомендовано производителем. Доза титровалась индивидуально на основе уровней кальция в сыворотке и клинического ответа, следуя реальной клинической практике и информации о назначении препарата. Сопутствующие добавки кальция и активного витамина D корректировались или отменялись по усмотрению лечащего врача для поддержания уровня кальция в сыворотке в нижней половине нормального диапазона и минимизации гиперкальциурии (определяемой как >250 мг/сут у женщин, >300 мг/сут у мужчин или >4 мг/кг/сут у обоих полов).

2.2 Сбор данных и оценки Исходные данные включали демографические характеристики, этиологию и продолжительность HypoPT, биохимические параметры (кальций, фосфат, магний, 25(OH)D, креатинин в сыворотке и суточная экскреция кальция с мочой), прием лекарств и сопутствующие заболевания. Посещения для наблюдения планировались через регулярные промежутки времени в соответствии с клинической рутиной каждого центра. На каждом визите регистрировались биохимические измерения, а также изменения в добавках кальция и витамина D, корректировки дозы TransCon PTH и нежелательные явления.

2.3 Этические соображения Протокол исследования был одобрен институциональными наблюдательными советами всех участвующих центров и проводился в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Письменное информированное согласие было получено от всех участников до включения в исследование.

2.4 Конечные точки исследования 2.4.1 Первичная конечная точка Первичной конечной точкой было время достижения независимости от активного витамина D и пероральных добавок кальция после начала приема палопегтерипатида. Независимость определялась как отсутствие любых добавок активного витамина D или кальция в течение как минимум четырех последовательных недель без увеличения дозы палопегтерипатида в этот период.

2.4.2 Вторичные конечные точки

Вторичные конечные точки включали:

I. Долю пациентов, достигших независимости от активного витамина D и кальция в течение 14-месячного периода наблюдения.

II. Изменения биохимических параметров (кальций, фосфат, магний, креатинин в сыворотке, расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ], произведение кальций-фосфат и суточная экскреция кальция с мочой) между исходным уровнем (до начала приема палопегтерипатида) и последним визитом для наблюдения.

III. Частоту клинически значимой гипо- и гиперкальциемии, требующей госпитализации в течение периода исследования.

IV. Изменение ежедневной нагрузки таблетками, рассчитанное как общее количество таблеток перорального кальция и активного витамина D в день на исходном уровне и на последнем визите для наблюдения.

2.5. Оценки безопасности Оценки безопасности проводились через предопределенные интервалы, обычно каждые два-три месяца, в соответствии со стандартной клинической практикой. Собранные данные включали прием сопутствующих лекарств, биохимию сыворотки, гематологию и уровни 25-гидроксивитамина D. Суточная экскреция кальция с мочой измерялась периодически. Клинические события, такие как симптоматическая гипо- или гиперкальциемия, регистрировались, и все нежелательные явления, считавшиеся связанными с лечением, документировались по решению лечащего врача.

2.6. Статистический анализ Клинические и биохимические данные анализировались с использованием описательной и инференциальной статистики. Категориальные переменные представлялись в виде абсолютных чисел и процентов, а непрерывные переменные выражались как средние ± стандартное отклонение (СО) или медианы (межквартильный размах, IQR) в зависимости от распределения данных. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Шапиро-Уилка и визуального осмотра гистограмм.

Для оценки эффекта лечения палопегтерипатидом на биохимические и клинические параметры проводились внутрисубъектные сравнения между исходным уровнем (до лечения) и последним доступным измерением при наблюдении. Для сравнения средних значений до и после лечения применялся парный t-тест или тест знаковых рангов Уилкоксона, в зависимости от ситуации. Для изучения взаимосвязей между временем до независимости от добавок и биохимическими параметрами на исходном уровне, продолжительностью заболевания или нагрузкой таблетками на исходном уровне проводились корреляционные анализы с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r) или коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rho), в зависимости от ситуации.

Все статистические тесты были двусторонними с уровнем значимости α = 0,05. Доверительные интервалы (ДИ) были двусторонними 95%, если не указано иное. Анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics (версия 28; IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США) или аналогичного проверенного статистического программного обеспечения.