Palopegteriparatid ved kronisk hypoparathyreoidisme (PaTHreal)

2. Deltagere og Metoder 2.1 Studiedesign og Rammer

Dette var et multicenter, prospektivt kohortestudie gennemført på 9 tertiære og universitetshospitaler i det landlige område omkring Athen. Berettigede deltagere blev rekrutteret fra specialiserede centre med erfaring i behandlingen af HypoPT mellem den dato, hvor palopegteriparatid blev kommercielt tilgængelig i Grækenland (den første patient, der startede på palopegteriparatid, var i juni 2024) og september 2025. Studiet inkluderede to foruddefinerede patientkohorter:

1. Personer, der skiftede fra konventionel terapi (aktiveret vitamin D-analoger og kalciumtilskud), og
2. Personer, der tidligere var behandlet med rhPTH(1-84) før skift til palopegteriparatid.

2.1.1 Deltagere Voksne patienter (≥18 år) med en bekræftet diagnose på kronisk hypoparathyroidisme (HypoPT) af mindst 12 måneders varighed, som startede på palopegteriparatid (TransCon PTH), var berettiget til inklusion. Alle deltagere opfyldte kriterierne for PTH-erstatningsterapi som defineret af de græske endokrinologiske selskabs retningslinjer.

Diagnosen kronisk HypoPT blev fastslået ved vedvarende hypokalcemi sammen med upassende lave eller normale serum parathyroidhormon (PTH)-koncentrationer.

Patienter blev anset for at være berettigede til PTH-erstatningsterapi, når konventionel behandling ikke opnåede optimal biokemisk eller klinisk kontrol, defineret ved en eller flere af følgende:

• Vedvarende hypokalcemi eller hypokalcemiske symptomer på trods af højdosis oral kalcium og aktivt vitamin D-tilskud.
• Signifikant hyperkalciuri, nyresten, nefrokalcinose eller andre nyrekomplikationer forbundet med konventionel terapi.

For at blive inkluderet i den nuværende analyse skulle deltagerne have modtaget palopegteriparatid-behandling i mindst en måned før dataindsamling eller evaluering. Eksklusionskriterier var i) forbigående postkirurgisk HypoPT, ii) svær nyreinsufficiens (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²), iii) aktiv malignitet, iv) Personer med nedsat respons på PTH (pseudohypoparathyroidisme) eller enhver sygdom, der kan påvirke kalciummetabolismen, fosfatmetabolismen eller PTH-niveauer bortset fra hypoparathyroidisme, v) andre lægemidler kendt for at påvirke kalcium- og knoglemetabolisme (bortset fra aktiveret vitamin D-analoger og elementært kalcium) såsom osteoporosebehandlinger eller glukokortikoider (bortset fra som erstatningsterapi).

Adgang til palopegteriparatid i Grækenland sker i øjeblikket gennem Den Nationale Organisation for Ydelse af Sundhedstjenester (EOPYY), som administrerer refunderet ambulant og hospitalsmedicin. Medicin til sjældne sygdomme eller højpristerapi kræver forudgående godkendelse af relevante sundhedsudvalg. Palopegteriparatid er klassificeret som højprismedicin og er fuldt refunderet efter godkendelse. Vedvarende refusion afhænger af dokumenteret behandlingsrespons, reduktioner i konventionel terapibyrde, kontrol af kalcium/urinparametre og fravær af uacceptable bivirkninger.

2.1.2 Behandling Protokol Uafhængigt af den sidste rhPTH(1-84)-dosis startede alle patienter, der påbegyndte TransCon PTH, på 18 µg én gang dagligt, som anbefalet af producenten. Dosen blev titreret individuelt baseret på serumkalciumniveauer og klinisk respons i henhold til real-world klinisk praksis og produktets ordinationsinformation. Samtidig kalcium- og aktiveret vitamin D-tilskud blev justeret eller afbrudt efter behandlende læges skøn for at opretholde serumkalcium inden for den nedre halvdel af normområdet og for at minimere hyperkalciuri (defineret som >250 mg/dag hos kvinder, >300 mg/dag hos mænd eller >4 mg/kg/dag hos begge køn).

2.2 Dataindsamling og Vurderinger Baseline-data inkluderede demografiske karakteristika, etiologi og varighed af HypoPT, biokemiske parametre (serumkalcium, fosfat, magnesium, 25(OH)D, kreatinin og 24-timers urinkalcium), medicinbrug og komorbiditeter. Opfølgende besøg blev planlagt med regelmæssige intervaller i henhold til hvert centers kliniske rutine. Ved hvert besøg blev biokemiske målinger registreret, og ændringer i kalcium- og vitamin D-tilskud, TransCon PTH-dosisjusteringer og bivirkninger blev dokumenteret.

2.3 Etiske Overvejelser Studiekontoret blev godkendt af de institutionelle gennemgangsudvalg på alle deltagende centre og blev gennemført i overensstemmelse med principperne i Helsingfors-erklæringen. Skriftligt informeret samtykke blev indhentet fra alle deltagere før inddragelse.

2.4 Studieendepunkter 2.4.1 Primært Endepunkt Det primære endepunkt var tiden til opnåelse af uafhængighed fra aktiveret vitamin D og oral kalciumtilskud efter påbegyndelse af palopegteriparatid. Uafhængighed blev defineret som fravær af ethvert aktiveret vitamin D- eller kalciumtilskud i mindst fire på hinanden følgende uger uden nogen stigning i palopegteriparatid-dosen i den periode.

2.4.2 Sekundære Endepunkter

Sekundære endepunkter inkluderede:

I. Andelen af patienter, der opnår uafhængighed fra aktiveret vitamin D og kalcium inden for den 14-måneders observationsperiode.

II. Ændringer i biokemiske parametre (serumkalcium, fosfat, magnesium, kreatinin, estimeret glomerulær filtrationsrate [eGFR], kalcium-fosfat-produkt og 24-timers urinkalcium) mellem baseline (før påbegyndelse af palopegteriparatid) og det sidste opfølgende besøg.

III. Forekomst af klinisk signifikant hypo- og hyperkalcemi, der kræver indlæggelse i observationsperioden.

IV. Ændring i daglig pillebyrde, beregnet som det samlede antal orale kalcium- og aktiveret vitamin D-tabletter pr. dag ved baseline og sidste opfølgende besøg.

2.5. Sikkerhedsvurderinger Sikkerhedsevalueringer blev udført med forudbestemte intervaller, typisk hver anden-tredje måned, i henhold til standardpleje i klinisk praksis. Indsamlede data inkluderede samtidig medicinbrug, serumbiokemi, hæmatologi og 25-hydroxyvitamin D-niveauer. Fireogtyve timers urinkalciumudskillelse blev målt periodisk. Kliniske hændelser såsom symptomatisk hypo- eller hyperkalcemi blev registreret, og alle bivirkninger anset for behandlingsrelaterede blev dokumenteret efter behandlende læges vurdering.

2.6. Statistisk Analyse Kliniske og biokemiske data blev analyseret ved hjælp af beskrivende og inferentiel statistik. Kategoriske variable blev præsenteret som absolutte tal og procenter, mens kontinuerte variable blev udtrykt som middelværdier ± standardafvigelse (SD) eller medianer (interkvartilområde, IQR) hvor passende, afhængigt af datadistribution. Normalitet af distribution blev vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen og inspektion af histogrammer.

For at evaluere effekten af palopegteriparatid-behandling på biokemiske og kliniske parametre blev der udført indenfor-deltager-sammenligninger mellem baseline (før behandling) og den sidste tilgængelige opfølgende måling. Parret t-test eller Wilcoxons tegn-rang-test blev anvendt til at sammenligne middelværdier før og efter behandling, som relevant. For at undersøge sammenhænge mellem tid til uafhængighed fra tilskud og biokemiske parametre ved baseline, sygdommens varighed eller pillebyrde ved baseline, blev der udført korrelationsanalyser ved hjælp af Pearsons korrelationskoefficient (r) eller Spearmans rangkorrelationskoefficient (rho), som relevant.

Alle statistiske tests var tosidede med et signifikansniveau på α = 0,05. Konfidensintervaller (CI'er) var tosidede 95 %, medmindre andet er angivet. Analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics (version 28; IBM Corp., Armonk, NY, USA) eller tilsvarende valideret statistisk software.