固形腫瘍患者におけるバルメトスタットの有効性と安全性 (EZHiSWITCH)

選定基準：

1. 患者は、プロトコル固有の手順が実施される前に、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名し、日付を記入する必要があります。
2. プロトコルに従う能力。
3. 年齢が18歳以上。
4. 患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性転移性または再発性固形腫瘍（以下に定義する各腫瘍タイプごと）を有している必要があります。診断は病理報告書に記載され、研究者によって確認されている必要があります。
5. 試験参加前の疾患進行の証拠。
6. 患者の疾患において有効性が示され、標準治療およびEZH1/2阻害剤に関する現在のエビデンスに基づきバルメトスタットよりも効果的であると予想される、他のすべての標準治療選択肢を尽くしていること。
7. 免疫組織化学（IHC）による発現消失の確認に十分な腫瘍組織を含むアーカイブ組織標本（20スライドが必要）が利用可能であること。患者が十分なアーカイブ材料を持たない場合、新たな生検を予定する必要があります。

8. 検証済みNGS検査（固形または液体）によって腫瘍内で検出され、集中IHCによって腫瘍細胞における発現消失が確認された、SMARCB1、SMARCA4/2、ARID1A/B、PBRM1、BAP1、SMARCC1/2またはその他のSWI/SNFの二アレル（ホモ接合）欠失が文書化されていること。

   コホート1.A - SMARCB1欠損（最大1回の前治療歴） コホート1.B - SMARCA4（最大3回の前治療歴） コホート1.C - ARID1A（最大2回の前治療歴） コホート1Ca：子宮内膜および卵巣明細胞のみ コホート1Cb：その他のARID1A欠損腫瘍 コホート1.D - PBRM1（ステージ1中に少なくとも6例の明細胞腎細胞癌を含む；最大3回の前治療歴） コホート1.E - BAP1（ステージ1中に最大5例の中皮腫を含む；最大2回の前治療歴） コホート1.F - SMARCA2またはその他のSWI/SNFサブユニット（最大2回の前治療歴） コホート1.G - SWI/SNF野生型の明細胞子宮内膜癌または卵巣癌（最大2回の前治療歴） SWI/SNFまたはBAP1状態の評価に使用される組織は3年未満である必要があります。そうでない場合は、新たな新鮮生検を実施する必要があります。

9. 少なくとも1つの病変が、以前に照射されておらず、RECIST v1.1（前立腺癌の場合はPCWG3/RECIST1.1、胸膜中皮腫の場合はmRECIST）に従って測定可能であり、コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で最長径が≧10mm（短軸≧15mmのリンパ節を除く）であり、反復評価に適していること。
10. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1であり、登録時に悪化していないこと。
11. 推定余命が12週間を超えること。

12. 適切な血液学的および臓器機能を有し、最初の研究治療（サイクル1日1）の3日前以内に得られた以下の検査結果によって定義される：

    1. 絶対好中球数（ANC）≧1500細胞/μL（スクリーニング評価の14日前以内の顆粒球コロニー刺激因子支持なし）。
    2. リンパ球数≧500/μL。
    3. 血小板数≧100,000/μL（スクリーニング評価の14日前以内の血小板輸血は不可）。
    4. ヘモグロビン≧9g/dL（スクリーニング評価の14日前以内の濃厚赤血球輸血は不可）。
    5. 総ビリルビン≦1.5 ULN（文書化/疑いのあるギルバート症候群の被験者は総ビリルビン≦3x ULNおよび直接ビリルビン≦1.5x ULN、またはベースライン時に肝転移を有する被験者は総ビリルビン≦3×ULNとすることができる）。
    6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3.0x正常上限（ULN）、または肝転移の場合≦5×ULN。
    7. アルブミン≧2.5g/dL。
    8. クレアチニンクリアランス≧40 mL/min（CockroftおよびGaultの式による）。
    9. 国際標準化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦1.5 x ULN。これは治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用される。治療的抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は安定した用量でなければならず、研究者が適切と判断する治療域内にPT-INRがある必要があります。

13. 妊娠可能な女性は、スクリーニング評価中に少なくとも1回の陰性血清β-HCG妊娠検査を受ける必要があります。最初の研究治療投与前72時間以内に陰性血清β-HCG妊娠検査、または24時間以内に陰性尿妊娠検査が必要です。妊娠可能な女性は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査を受け、登録時、治療期間中、および最終研究薬投与後3か月間、高度に効果的な避妊法を使用する意思がなければなりません。

    女性は、初潮後、閉経後（≧12か月の非治療誘発性無月経）になるまで、または永久的不妊でない限り、妊娠可能とみなされます。永久的不妊方法には、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術（研究薬初回投与の少なくとも1か月前の手術）または卵胞刺激ホルモン（FSH）検査＞40 mIU/mLおよびエストラジオール＜40 pg/mL（＜140 pmol/L）による確認が含まれます。

14. 妊娠可能な性交渉のある女性は、研究期間中および最終研究治療投与後少なくとも3か月間、高度に効果的な避妊方法（<<バリア法で補完>>）を使用する、または性交渉を控えることに同意する必要があります。
15. 参加者は、研究期間中および最終研究治療投与後3か月間、授乳しないことに同意する必要があります。
16. 妊娠可能なパートナーを持つ性交渉のある男性患者は、外科的に不妊であるか、登録時、治療期間中、および最終研究薬投与後3か月間、高度に効果的な避妊法を使用する意思がなければなりません。
17. 参加者は、研究期間中および最終研究治療投与後3か月間、献血しないことに同意する必要があります。
18. 男性被験者は、スクリーニング時から研究期間全体を通じて、および最終研究薬投与後少なくとも3か月間、精子を凍結または提供してはなりません。
19. 女性被験者は、スクリーニング時から研究治療期間全体を通じて、および最終研究薬投与後少なくとも3か月間、卵子を提供または自己使用のために採取してはなりません。
20. 患者は、プロトコルに従って研究訪問および手順に従う能力と意思がなければなりません。
21. 患者は、社会保障制度に加入しているか、同等の制度の受益者でなければなりません。

除外基準：

1. 過去4週間以内に治験薬を用いた別の臨床試験に参加していること（観察研究または非介入臨床研究を除く）。
2. 研究薬初回投与の21日前、または前回薬剤の5半減期のいずれか長い方までに、最後の抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の投与を受けていること。
3. 参加者が、サイクル1日1の2週間以内に骨髄の20％以上を含む放射線療法を受けていること。または、サイクル1日1の4週間以内に治癒的放射線療法または大手術、または2週間以内に緩和的放射線療法を受けていること。

4. サイクル1日1の5年前以内に別の原発性悪性腫瘍の既往があること。ただし以下を除く：

   1. 治癒的意図で治療され、研究薬初回投与の5年以上前から活動性疾患が知られておらず、再発リスクが低い悪性腫瘍。
   2. 適切に治療され、疾患の証拠のない非黒色腫皮膚癌または悪性黒子。
   3. 適切に治療され、疾患の証拠のない上皮内癌（例：子宮頸部上皮内癌、治癒的意図で外科的に治療された乳管上皮内癌）。

5. 全身性（＞10mg/日プレドニゾン換算）またはその他の免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子剤などに限定されない）による治療を、サイクル1日1の2週間以内に受けていること、または試験期間中の全身性免疫抑制薬の必要性が予想されること：

   慢性閉塞性肺疾患のための吸入コルチコステロイド、起立性低血圧患者のための鉱質コルチコイド、副腎皮質機能不全のための低用量補助コルチコステロイド、皮膚疾患のための局所ステロイドの使用は認められます。

6. 脱毛症を除き、以前の治療からの急性毒性がGrade≦1にまで回復していないこと。
7. キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の既往。バルメトスタットトシル酸塩またはいずれかの添加剤に対する既知または疑いのある過敏症。

8. 制御不能または重大な心血管疾患、以下を含む：

   1. QT/QTc間隔延長の証拠（例：Fridericia法で心拍数補正したQT[QTcF]＞470msの反復エピソード）（三重測定の平均）付録9を参照。
   2. スクリーニングの6か月前以内の心筋梗塞。
   3. スクリーニングの6か月前以内の制御不能狭心症。
   4. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3または4のうっ血性心不全。
   5. 制御不能高血圧（安静時収縮期血圧＞160mmHgまたは拡張期血圧＞100mmHg）。
   6. 既知の左心室駆出率（LVEF）＜40％の患者。既知の冠動脈疾患、上記基準を満たさないうっ血性心不全、またはLVEF＜50％の患者は、安定した心臓治療を受けている必要があります。
9. HIV陽性検査の既知、または既知の後天性免疫不全症候群。
10. 研究薬初回投与の28日前以内に、急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査（B型肝炎表面抗原陽性、または検出可能なHBV DNA、または検出可能なHCV RNA）。
11. 活動性結核。
12. 静脈内抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする、進行中の制御不能な全身性細菌、真菌、またはウイルス感染の証拠。注：皮膚または爪の限局性真菌感染症の被験者は適格です。
13. 研究者によって制御不良とみなされる、進行中の制御不能な全身性疾患またはその他の医学的状態、出血素因を含むがこれに限定されない。
14. 中等度または強力なチトクロームP450（CYP）3A誘導剤の現在の使用（表8）。
15. サイクル1日1の4週間以内の弱毒化または生ワクチンの投与、または研究期間中にそのような生弱毒化ワクチンが必要と予想されること（抗COVID-19ワクチンを除く）。
16. サイクル1日1の20日前以内の大手術、または研究期間中の大手術の必要性が予想されること。
17. 制御不能な腫瘍関連疼痛：疼痛薬を必要とする患者は、研究開始時に安定したレジメンにあり、緩和的放射線療法が可能な症状を呈する病変は登録前に治療される必要があります。
18. 反復的ドレナージ処置（月1回以上）を必要とする制御不能な滲出液（胸水、心嚢液または腹水）。留置カテーテル（例：PleurX）を有する患者は認められます。
19. 制御不能な高カルシウム血症（＞1.5mmol/Lイオン化カルシウムまたはCa＞12mg/dLまたは補正血清カルシウム＞ULN）またはビスホスホネート療法またはデノスマブの継続的使用を必要とする症状性高カルシウム血症。
20. 癌性髄膜炎の既往。
21. 症状性中枢神経系（CNS）転移または制御不能なCNS転移で、ステロイドの増量または安定用量＞10mgプレドニゾン1日1回を必要とするもの。
22. 脊髄圧迫で、サイクル1日1の2週間以上前に疾患が臨床的に安定している証拠がないもの。
23. 妊娠中、授乳中の女性被験者、または効果的な避妊法を使用していない生殖可能な男性/女性患者。
24. EZH2（またはEZH1/2）阻害剤による以前の治療（EZH2阻害剤が承認されているコホート1Aを除く）。
25. 研究者の意見により、研究治療の評価、患者の安全性、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態。
26. 司法または行政の決定により後見下にある、または自由を奪われている、または同意能力のない患者。