Эффективность и безопасность валеметостата у пациентов с избранными солидными опухолями. (EZHiSWITCH)

Критерии включения:

1. Пациент должен понимать, подписать и датировать форму информированного согласия до выполнения любых процедур, специфичных для протокола.
2. Способность соблюдать протокол.
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. У пациентов должен быть гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий метастатический или рецидивирующий солидный опухолевый процесс (определяется ниже для каждого типа опухоли). Диагноз должен быть указан в патологоанатомическом заключении и подтвержден исследователем.
5. Доказательства прогрессирования заболевания до включения в исследование.
6. Исчерпаны все другие стандартные терапевтические варианты, показавшие эффективность при их заболевании и ожидаемо более эффективные, чем валеметостат, на основании текущих данных о стандартной терапии и ингибиторах EZH1/2.
7. Наличие архивного образца ткани с достаточным количеством опухолевой ткани для иммуногистохимического подтверждения потери экспрессии (требуется 20 стекол). Если у пациентов недостаточно архивного материала, следует запланировать новую биопсию.

8. Документированная биаллельная (гомозиготная) делеция SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 или других субъединиц SWI/SNF в опухоли, выявленная с помощью валидированного NGS-теста (твердофазного или жидкостного), и подтвержденная централизованной иммуногистохимией потеря экспрессии в опухолевых клетках.

   Когорта 1.A – SMARCB1-дефектные (максимум 1 предыдущая линия лечения) Когорта 1.B – SMARCA4 (максимум 3 предыдущие линии лечения) Когорта 1.C – ARID1A (максимум 2 предыдущие линии лечения) Когорта 1Ca: Только эндометриоидный и светлоклеточный рак яичников Когорта 1Cb: Другие ARID1A-дефектные опухоли Когорта 1.D – PBRM1 (с минимум 6 случаями светлоклеточного почечно-клеточного рака на этапе 1; максимум 3 предыдущие линии лечения) Когорта 1.E – BAP1 (с максимум 5 случаями мезотелиомы на этапе 1; максимум 2 предыдущие линии лечения) Когорта 1.F – SMARCA2 или другие субъединицы SWI/SNF (максимум 2 предыдущие линии лечения) Когорта 1.G – Светлоклеточный эндометриоидный или рак яичников, дикий тип SWI/SNF (максимум 2 предыдущие линии лечения) Ткань, использованная для оценки статуса SWI/SNF или BAP1, должна быть < 3 лет; в противном случае должна быть выполнена новая свежая биопсия.

9. По крайней мере одно поражение, не подвергавшееся ранее облучению, измеримое согласно RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 для рака предстательной железы и mRECIST для плевральной мезотелиомы) как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, у которых короткая ось должна быть ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходящее для повторной оценки.
10. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения на момент включения.
11. Расчетная продолжительность жизни более 12 недель.

12. Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (Цикл 1, День 1):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до скрининговой оценки).
    2. Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней до скрининговой оценки).
    4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается в течение 14 дней до скрининговой оценки).
    5. Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (у субъектов с документированной/предполагаемой болезнью Жильбера общий билирубин может быть ≤3x ВГН, а прямой билирубин ≤1,5x ВГН, или у субъектов с метастазами в печень на исходном уровне общий билирубин может быть ≤ 3 × ВГН).
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0x верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень.
    7. Альбумин ≥ 2,5 г/дл.
    8. Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
    9. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию; пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу, и МНО должно быть в терапевтическом диапазоне, определенном исследователем как соответствующий.

13. Женщины детородного потенциала должны иметь как минимум один отрицательный тест на беременность по сывороточному β-ХГЧ во время скрининговой оценки. Перед введением первого исследуемого препарата должен быть проведен отрицательный тест на беременность по сывороточному β-ХГЧ в течение 72 часов до этого или отрицательный тест на беременность по моче в течение 24 часов до этого. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность по сыворотке на скрининге и быть готовыми использовать высокоэффективную контрацепцию при включении, в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    Женщина считается имеющей детородный потенциал с момента менархе и до наступления постменопаузы (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией), если она не является стерильной. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию и двустороннюю сальпингэктомию с проведением операции как минимум за 1 месяц до первой дозы исследуемого препарата или подтвержденные тестом на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 мМЕ/мл и эстрадиол <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

14. Сексуально активные женщины детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции << в сочетании с барьерным методом >> или воздерживаться от половой активности в течение исследования и как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
15. Участник должен согласиться не кормить грудью в течение исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
16. Сексуально активные пациенты мужского пола с партнершей детородного потенциала должны быть хирургически стерильны или готовы использовать высокоэффективную контрацепцию при включении, в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
17. Участник должен согласиться не сдавать кровь в течение исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
18. Пациенты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная со скрининга и на протяжении всего периода исследования, и как минимум в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
19. Пациентки женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода лечения в исследовании, и как минимум в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
20. Пациент должен быть способен и готов соблюдать визиты и процедуры исследования в соответствии с протоколом.
21. Пациенты должны быть застрахованы в системе социального обеспечения или быть бенефициарами эквивалентной системы.

Критерии исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель (за исключением наблюдательных или неинтервенционных клинических исследований).
2. Получение последней дозы противоопухолевой терапии (химиотерапии, иммунотерапии, эндокринной терапии, таргетной терапии, биологической терапии, опухолевой эмболизации, моноклональных антител, других исследуемых агентов) за 21 день до первой дозы исследуемого препарата или пяти периодов полувыведения предыдущего агента, в зависимости от того, что дольше.
3. Пациент получал лучевую терапию, охватывающую >20% костного мозга, в течение 2 недель до Цикла 1, День 1; или радикальную лучевую терапию или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до Цикла 1, День 1.

4. Анамнез другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до Цикла 1, День 1, за исключением:

   1. Злокачественного новообразования, леченного с радикальной целью и без известного активного заболевания ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
   2. Адекватно леченного немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания.
   3. Адекватно леченного рака in situ без признаков заболевания (например, рака in situ шейки матки, протокового рака in situ, леченного хирургически с радикальной целью).

5. Лечение системными (>10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или другими иммуносупрессивными препаратами (включая, но не ограничиваясь преднизолоном, дексаметазоном, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и антагонистами фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до Цикла 1, День 1, или ожидаемая необходимость в системных иммуносупрессивных препаратах в ходе исследования:

   Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов у пациентов с ортостатической гипотензией, низких доз дополнительных кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности и топических стероидов при кожных заболеваниях.

6. Острые токсические эффекты от предыдущих терапий, не разрешившиеся до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
7. Анамнез тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или белки слияния. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к тосилату валеметостата или любому из вспомогательных веществ.

8. Неконтролируемое или значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

   1. Признаки удлинения интервала QT/QTc (например, повторяющиеся эпизоды QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений с использованием метода Фридериции [QTcF] >470 мс) (среднее значение трех определений), см. ПРИЛОЖЕНИЕ 9.
   2. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
   3. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга.
   4. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.).
   6. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%; пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующие вышеуказанным критериям, или ФВЛЖ < 50% должны получать стабильную кардиологическую терапию.
9. Известный положительный тест на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
10. Любой положительный тест на вирус гепатита B или вирус гепатита C, указывающий на острую или хроническую инфекцию, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (положительный поверхностный антиген гепатита B или обнаруживаемая ДНК HBV или обнаруживаемая РНК HCV).
11. Активный туберкулез.
12. Признаки текущей неконтролируемой системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, требующей лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами. Примечание: субъекты с локализованными грибковыми инфекциями кожи или ногтей имеют право на участие.
13. Любые активные неконтролируемые системные заболевания или другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, плохо контролируются, включая, но не ограничиваясь, геморрагическими диатезами.
14. Текущее использование умеренных или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A (Таблица 8).
15. Введение аттенуированной или живой вакцины в течение 4 недель до Цикла 1, День 1 или ожидание, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в ходе исследования (за исключением вакцин против COVID-19).
16. Обширное хирургическое вмешательство в течение 20 дней до Цикла 1, День 1 или ожидание необходимости в обширном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
17. Неконтролируемая опухолевая боль: пациенты, требующие обезболивающих препаратов, должны быть на стабильном режиме на момент включения в исследование, а симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до включения.
18. Неконтролируемый выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий повторных дренирующих процедур (раз в месяц или чаще); пациенты с установленными катетерами (например, PleurX) допускаются.
19. Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный сывороточный кальций >ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.
20. Анамнез лептоменингеального заболевания.
21. Симптомные метастазы в ЦНС или неконтролируемые метастазы в ЦНС, требующие увеличения доз стероидов или стабильной дозы стероидов > 10 мг преднизолона в сутки.
22. Сдавление спинного мозга без доказательств клинической стабильности заболевания в течение ≥ 2 недель до Цикла 1, День 1.
23. Пациентки женского пола, которые беременны, кормят грудью, или пациенты мужского/женского пола репродуктивного потенциала, не использующие эффективный метод контрацепции.
24. Предыдущее лечение ингибиторами EZH2 (или EZH1/2), за исключением когорты 1A, где ингибиторы EZH2 одобрены.
25. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
26. Пациент под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению или неспособный дать согласие.