선택된 고형 종양 환자를 대상으로 한 Valemetostat의 효능과 안전성. (EZHiSWITCH)

포함 기준:

1. 환자는 프로토콜별 절차 수행 전에 서면 동의서를 이해하고 서명하며 날짜를 기입해야 합니다.
2. 프로토콜 준수 능력.
3. 연령 ≥ 18세.
4. 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 전이성 또는 재발성 고형암(각 암종별로 아래에 정의된 대로)이 있어야 합니다. 진단은 병리 보고서에 명시되어 있어야 하며 연구자가 확인해야 합니다.
5. 시험 참여 전 질병 진행 증거.
6. 표준 치료로서 효능이 입증되고 현재 표준 치료 및 EZH1/2 억제제에 대한 근거를 바탕으로 발메토스타트보다 더 효과적일 것으로 예상되는 다른 모든 치료 옵션을 소진했어야 합니다.
7. IHC를 통한 발현 소실 확인에 충분한 종양 조직을 포함한 보관 조직 샘플을 보유하고 있어야 합니다(20매의 슬라이드 필요). 환자가 충분한 보관 재료를 보유하지 않은 경우, 새로운 생검을 예약해야 합니다.

8. 검증된 NGS 검사(고형 또는 액체)로 종양에서 검출되고 중앙 집중적 IHC에 의해 종양 세포에서 발현 소실이 확인된 SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 또는 기타 SWI/SNF의 양쪽 대립유전자(동형접합) 결실이 문서화되어 있어야 합니다.

   코호트 1.A - SMARCB1 결함(최대 1차례 이전 치료 라인) 코호트 1.B - SMARCA4(최대 3차례 이전 치료 라인) 코호트 1.C - ARID1A(최대 2차례 이전 치료 라인) 코호트 1Ca: 자궁내막 및 난소 투명세포암만 해당 코호트 1Cb: 기타 ARID1A 결함 종양 코호트 1.D - PBRM1(1단계 동안 최소 6명의 투명세포 신세포암 포함; 최대 3차례 이전 치료 라인) 코호트 1.E - BAP1(1단계 동안 최대 5명의 중피종 포함; 최대 2차례 이전 치료 라인) 코호트 1.F - SMARCA2 또는 기타 SWI/SNF 서브유닛(최대 2차례 이전 치료 라인) 코호트 1.G - SWI/SNF 야생형 투명세포 자궁내막 또는 난소암(최대 2차례 이전 치료 라인) SWI/SNF 또는 BAP1 상태 평가에 사용된 조직은 3년 미만이어야 합니다; 그렇지 않으면 새로운 생검을 시행해야 합니다.

9. 이전에 방사선 치료를 받지 않은 최소 하나의 병변이 RECIST v1.1(전립선암의 경우 PCWG3/RECIST1.1, 흉막 중피종의 경우 mRECIST)에 따라 측정 가능해야 하며, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)으로 가장 긴 지름 ≥10mm(단, 림프절의 경우 단축축 ≥15mm)여야 하며 반복 평가에 적합해야 합니다.
10. 등록 시 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태가 0 또는 1이며 악화되지 않아야 합니다.
11. 예상 생존 기간이 12주 이상.

12. 첫 연구 치료(사이클 1 일차) 3일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 장기 기능:

    1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500 세포/μL(선별 평가 14일 이내에 과립구 집락 자극 인자 지원 없음).
    2. 림프구 수 ≥ 500/μL.
    3. 혈소판 수 ≥ 100,000/μL(선별 평가 14일 이내에 혈소판 수혈 불가).
    4. 혈색소 ≥ 9g/dL(선별 평가 14일 이내에 농축 적혈구 수혈 불가).
    5. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN(문서화/의심되는 길버트병 환자는 총 빌리루빈 ≤3x ULN 및 직접 빌리루빈 ≤1.5x ULN일 수 있음 또는 기저 시 간전이 환자는 총 빌리루빈 ≤ 3 × ULN일 수 있음).
    6. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0x 상한 정상 한계(ULN) 또는 간전이 시 ≤ 5 × ULN.
    7. 알부민 ≥ 2.5g/dL.
    8. 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/분(Cockroft 및 Gault 공식에 따름).
    9. 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN. 이는 치료적 항응고 요법을 받지 않는 환자에게만 적용됩니다; 치료적 항응고 요법(저분자량 헤파린 또는 와파린 등)을 받는 환자는 안정적인 용량을 유지해야 하며 연구자가 적절하다고 판단하는 치료 범위 내의 PT-INR을 가져야 합니다.

13. 가임기 여성은 선별 평가 동안 최소 한 번의 음성 혈청 β-HCG 임신 검사를 받아야 합니다. 첫 연구 치료 투여 전, 72시간 이내에 음성 혈청 β-HCG 임신 검사 또는 24시간 이내에 음성 소변 임신 검사가 있어야 합니다. 가임기 여성은 선별 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며 등록 시, 치료 기간 동안, 연구 약물 최종 투여 후 3개월 동안 고효율 피임법 사용에 동의해야 합니다.

    여성은 초경 후부터 폐경 전(≥ 12개월의 비치료 유발 무월경)까지 가임기로 간주되며, 영구적 불임이 아닌 경우입니다. 영구적 불임 방법에는 자궁적출술, 양측 난소적출술 및 연구 약물 첫 투여 최소 1개월 전에 시행된 양측 난관적출술 또는 난포자극호르몬(FSH) 검사 >40 mIU/mL 및 에스트라디올 <40 pg/mL(<140 pmol/L)로 확인된 경우가 포함됩니다.

14. 성활동이 있는 가임기 여성은 연구 기간 동안 및 연구 치료 최종 투여 후 최소 3개월 동안 고효율 피임법 << 장벽법으로 보완 >> 사용 또는 성적 활동 자제에 동의해야 합니다.
15. 참가자는 연구 기간 동안 또는 연구 치료 최종 투여 후 3개월 동안 수유하지 않기로 동의해야 합니다.
16. 성활동이 있는 남성 환자로서 가임기 파트너가 있는 경우, 대상자는 등록 시, 치료 기간 동안, 연구 약물 최종 투여 후 3개월 동안 수술적 불임이거나 고효율 피임법 사용에 동의해야 합니다.
17. 참가자는 연구 기간 동안 또는 연구 치료 최종 투여 후 3개월 동안 헌혈하지 않기로 동의해야 합니다.
18. 남성 대상자는 선별 시부터 연구 기간 전반에 걸쳐, 최종 연구 약물 투여 후 최소 3개월 동안 정자 동결 또는 기부를 해서는 안 됩니다.
19. 여성 대상자는 선별 시부터 연구 치료 기간 전반에 걸쳐, 최종 연구 약물 투여 후 최소 3개월 동안 난자를 기부하거나 자신의 사용을 위해 채취해서는 안 됩니다.
20. 환자는 프로토콜에 따른 연구 방문 및 절차를 준수할 수 있고 동의해야 합니다.
21. 환자는 사회보장제도에 가입되어 있거나 이에 상응하는 제도의 수혜자여야 합니다.

제외 기준:

1. 최근 4주 이내에 다른 연구용 제제를 사용한 임상 연구 참여(관찰 또는 비개입 임상 연구 제외).
2. 연구 약물 첫 투여 21일 전 또는 이전 약제의 반감기 5배 중 더 긴 기간 이내에 항암 치료(화학요법, 면역요법, 내분비요법, 표적요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단일클론항체, 기타 연구용 약제) 최종 투여.
3. 참가자가 사이클 1 일차 2주 이내에 골수 20% 이상을 포함하는 방사선 치료를 받았거나; 사이클 1 일차 4주 이내에 치유적 방사선 치료 또는 대수술을 받았거나; 사이클 1 일차 2주 이내에 완화적 방사선 치료를 받았음.

4. 사이클 1 일차 5년 이내에 다른 원발성 악성종양 병력, 다음 경우 제외:

   1. 치유적 목적으로 치료받았으며 연구 약물 첫 투여 5년 전부터 활동성 질환이 알려지지 않고 재발 위험이 낮은 악성종양.
   2. 질병 증거 없이 적절히 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자.
   3. 질병 증거 없이 적절히 치료된 상피내암(예: 자궁경부 상피내암, 치유적 목적으로 수술적으로 치료된 관상 상피내암).

5. 사이클 1 일차 2주 이내에 전신적(>10 mg 일일 프레드니손 상당량) 또는 기타 면역억제제(프레드니손, 덱사메타손, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 항종양괴사인자제제 포함但不限) 치료, 또는 시험 중 전신적 면역억제제 필요 예상:

   만성 폐쇄성 폐질환을 위한 흡입 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압 환자를 위한 미네랄코르티코이드, 부신피질기능부전을 위한 저용량 보충 코르티코스테로이드, 피부 질환을 위한 국소 스테로이드 사용은 허용됩니다.

6. 탈모를 제외하고 이전 치료의 급성 독성이 등급 ≤ 1로 회복되지 않음.
7. 키메릭 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민반응 병력. 발메토스타트 토실레이트 또는 첨가제 중 어느 것에 대한 알려진 또는 의심되는 과민증.

8. 조절되지 않거나 중대한 심혈관 질환, 다음 포함:

   1. QT/QTc 간격 연장 증거(예: Fridericia 방법[QTcF]으로 심박수 보정 QT >470 ms의 반복적 에피소드)(3중 측정 평균) 부록 9 참조.
   2. 선별 6개월 이내 심근경색.
   3. 선별 6개월 이내 조절되지 않는 협심증.
   4. 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 3 또는 4 울혈성 심부전.
   5. 조절되지 않는 고혈압(안정 시 수축기 혈압 >160 mmHg 또는 이완기 혈압 >100 mmHg).
   6. 알려진 좌심실 구혈률(LVEF) < 40%인 환자; 알려진 관상동맥질환, 울혈성 심부전이 상기 기준을 충족하지 않거나 LVEF < 50%인 환자는 안정적인 심장학적 치료를 받고 있어야 합니다.
9. 알려진 HIV 양성 검사 또는 알려진 후천성 면역결핍증후군
10. 연구 약물 첫 투여 28일 이내에 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 양성 검사(B형 간염 표면 항원 양성 또는 검출 가능한 HBV DNA 또는 검출 가능한 HCV RNA).
11. 활동성 결핵.
12. 정맥 내 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제 치료가 필요한 지속적 조절되지 않는 전신적 세균, 진균 또는 바이러스 감염 증거. 참고: 피부 또는 손톱의 국소 진균 감염 환자는 적격입니다.
13. 연구자가 제대로 조절되지 않는다고 간주하는 기타 조절되지 않는 활동성 전신 질환 또는 의학적 상태, 출혈성 소인 포함但不限
14. 현재 중간 또는 강력한 사이토크롬 P450(CYP)3A 유도제 사용(표 8)
15. 사이클 1 일차 4주 이내에 감쇠 또는 생백신 투여 또는 연구 중 이러한 생백신 필요 예상(COVID-19 백신 제외).
16. 사이클 1 일차 20일 이내 대수술 또는 연구 과정 중 대수술 필요 예상.
17. 조절되지 않는 종양 관련 통증: 진통제가 필요한 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 유지해야 하며 완화적 방사선 치료가 가능한 증상 병변은 등록 전 치료되어야 합니다.
18. 반복적 배액 절차(월 1회 이상)가 필요한 조절되지 않는 삼출액(흉막, 심막 또는 복수); 유치 카테터(예: PleurX)를 가진 환자는 허용됩니다.
19. 조절되지 않는 고칼슘혈증(>1.5mmol/L 이온화 칼슘 또는 Ca > 12mg/dL 또는 교정 혈청 칼슘 >ULN) 또는 지속적 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙 사용이 필요한 증상성 고칼슘혈증.
20. 뇌척수막 질환 병력
21. 증상성 중추신경계 전이 또는 조절되지 않는 중추신경계 전이, 스테로이드 용량 증가 또는 안정 용량 > 10mg 프레드니손 QD 필요.
22. 사이클 1 일차 2주 이상 임상적으로 안정되었다는 증거 없이 척수 압박.
23. 임신 중이거나 수유 중인 여성 대상자 또는 효과적 피임법을 사용하지 않는 생식 가능 남성/여성 환자.
24. EZH2(또는 EZH1/2) 억제제 이전 치료, EZH2 억제제가 승인된 코호트 1A 제외.
25. 연구자의 의견에 따라 연구 치료 평가, 환자 안전 또는 연구 결과 해석을 방해할 것으로 간주되는 어떠한 상태.
26. 후견하에 있거나 사법 또는 행정 결정에 의해 자유를 박탈당했거나 동의할 능력이 없는 환자.