Effectiviteit en veiligheid van valemetostat bij patiënten met geselecteerde solide tumoren. (EZHiSWITCH)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat enige protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
2. Vermogen om zich aan het protocol te houden.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.
4. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde progressieve gemetastaseerde of recidiverende solide tumor hebben (zoals hieronder gedefinieerd voor elk tumortype). De diagnose moet worden vermeld in een pathologierapport en worden bevestigd door de onderzoeker.
5. Bewijs van ziekteprogressie vóór toetreding tot de studie.
6. Alle andere standaardbehandelingsopties die effectief zijn gebleken in hun ziekte hebben uitgeput en naar verwachting effectiever zijn dan valemetostat op basis van huidig bewijs voor standaardbehandeling en EZH1/2-remmers.
7. Een archiefweefselmonster beschikbaar hebben met voldoende tumorweefsel voor IHC-bevestiging van verlies van expressie (20 coupes vereist). Als patiënten niet over voldoende archiefmateriaal beschikken, moet een nieuwe biopsie worden gepland.

8. Gedocumenteerde bi-allelische (homozygote) deletie van SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 of andere SWI/SNF in een tumor gedetecteerd door een gevalideerde NGS-test (solide of vloeibaar) en bevestigd verlies van expressie in tumorcellen door gecentraliseerde IHC.

   Cohort 1.A - SMARCB1-defect (maximaal 1 eerdere behandelingslijn) Cohort 1.B - SMARCA4 (maximaal 3 eerdere behandelingslijnen) Cohort 1.C - ARID1A (maximaal 2 eerdere behandelingslijnen) Cohort 1Ca: Alleen endometrium- en ovarium clear cell Cohort 1Cb: Andere ARID1A-defecte tumoren Cohort 1.D - PBRM1 (met minimaal 6 clear cell niercelcarcinoom tijdens fase 1; maximaal 3 eerdere behandelingslijnen) Cohort 1.E - BAP1 (met maximaal 5 mesothelioom tijdens fase 1; maximaal 2 eerdere behandelingslijnen) Cohort 1.F - SMARCA2 of andere SWI/SNF-subeenheden (maximaal 2 eerdere behandelingslijnen) Cohort 1.G - Clear cell endometrium- of ovariumcarcinoom SWI/SNF wildtype (maximaal 2 eerdere behandelingslijnen) Weefsel gebruikt voor het beoordelen van SWI/SNF- of BAP1-status moet < 3 jaar oud zijn; anders moet een nieuwe verse biopsie worden uitgevoerd.

9. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, meetbaar volgens RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 voor prostaatkanker en mRECIST voor pleuraal mesothelioom) als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en geschikt voor herhaalde beoordeling.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering op het moment van inclusie.
11. Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken.

12. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 3 dagen vóór de eerste studiebehandeling (Cyclus 1 Dag 1):

    1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500 cellen/μL (zonder granulocyt-koloniestimulerende factor ondersteuning binnen 14 dagen vóór de screeningsbeoordeling).
    2. Lymfocytentelling ≥ 500/μL.
    3. Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/μL (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan binnen 14 dagen vóór de screeningsbeoordeling).
    4. Hemoglobine ≥ 9g/dL (transfusie van volbloed of rode bloedcellen is niet toegestaan binnen 14 dagen vóór de screeningsbeoordeling).
    5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (proefpersonen met gedocumenteerde/vermoede ziekte van Gilbert kunnen totaal bilirubine ≤3x ULN en direct bilirubine ≤1,5x ULN hebben of proefpersonen met levermetastasen bij baseline kunnen totaal bilirubine ≤ 3 × ULN hebben).
    6. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0x bovenste normale limiet (ULN) of ≤ 5 × ULN bij levermetastasen.
    7. Albumine ≥ 2,5g/dL.
    8. Creatinineklaring ≥ 40 mL/min (volgens Cockroft en Gault-formule).
    9. International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen (zoals laagmoleculair gewicht heparine of warfarine) moeten een stabiele dosis hebben en moeten een PT-INR binnen het therapeutische bereik hebben zoals door de onderzoeker geschikt wordt geacht.

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ten minste één negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben tijdens de screeningsbeoordeling. Voorafgaand aan de toediening van de eerste studiebehandeling moet er een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest zijn binnen 72 uur ervoor of een negatieve urinezwangerschapstest binnen 24 uur ervoor. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij Screening en moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken bij inclusie, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

    Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd vanaf de menarche totdat ze postmenopauzaal wordt (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale ovariëctomie en bilaterale salpingectomie met operatie ten minste 1 maand vóór de eerste dosis van de studiebehandeling of bevestigd door follikelstimulerend hormoon (FSH)-test >40 mIU/mL en oestradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode << aangevuld met een barrièremethode >>, of zich onthouden van seksuele activiteit tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
15. Deelnemer moet akkoord gaan met niet borstvoeding geven tijdens de studie of gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
16. Seksueel actieve mannelijke patiënten met een partner in de vruchtbare leeftijd, de proefpersoon moet chirurgisch steriel zijn of bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken bij inclusie, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
17. Deelnemer moet akkoord gaan met geen bloed te doneren tijdens de studie of gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
18. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf Screening en gedurende de studiperiode, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.
19. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van screening en gedurende de studiebehandelingsperiode, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.
20. Patiënt moet in staat zijn en bereid zijn om zich te houden aan studiebezoeken en procedures volgens protocol.
21. Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde zijn van een equivalent stelsel.

Exclusiecriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoekend product gedurende de laatste 4 weken (met uitzondering van observationele of niet-interventionele klinische studies).
2. Ontvangst van de laatste dosis van antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoekend middel) 21 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, of vijf halfwaardetijden van het vorige middel, afhankelijk van wat langer is.
3. Deelnemer heeft radiotherapie ondergaan die >20% van het beenmerg omvat binnen 2 weken vóór Cyclus 1 Dag 1; of curatieve radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór Cyclus 1 Dag 1.

4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar vóór Cyclus 1 Dag 1 behalve voor:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van de studiebehandeling en met laag risico op recidief.
   2. Adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte.
   3. Adequaat behandeld carcinoma in situ zonder bewijs van ziekte (bijv., carcinoma in situ van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie).

5. Behandeling met systemische (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-agentia) binnen 2 weken vóór Cyclus 1 Dag 1, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de studie:

   Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden voor patiënten met orthostatische hypotensie, lage-dosis aanvullende corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie en topische steroïden voor cutane ziekten zijn toegestaan.

6. Acute toxiciteiten van eerdere therapieën die niet zijn opgelost tot Graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia.
7. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimerische of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor valemetostat tosylaat of een van de hulpstoffen.

8. Ongereguleerde of significante cardiovasculaire ziekte, waaronder het volgende:

   1. Bewijs van verlenging van QT/QTc-interval (bijv., herhaalde episodes van QT gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode [QTcF] >470 ms) (gemiddelde van triplicaatbepalingen) zie BIJLAGE 9.
   2. Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór Screening.
   3. Ongereguleerde angina pectoris binnen 6 maanden vóór Screening.
   4. New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 of 4 congestief hartfalen.
   5. Ongereguleerde hypertensie (rustende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg).
   6. Patiënten met bekende linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 40%; patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet voldoen aan de bovenstaande criteria, of LVEF < 50% moeten een stabiele cardiologische behandeling ondergaan.
9. Bekende positieve test voor HIV of bekende verworven immunodeficiëntiesyndroom.
10. Elke positieve test voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus die acute of chronische infectie aangeeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling (hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief of detecteerbaar HBV-DNA of detecteerbaar HCV-RNA).
11. Actieve tuberculose.
12. Bewijs van aanhoudende ongereguleerde systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist. Opmerking: Proefpersonen met gelokaliseerde schimmelinfecties van de huid of nagels zijn in aanmerking.
13. Elke actieve ongereguleerde systemische ziekte of andere medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker slecht gecontroleerd is, waaronder, maar niet beperkt tot, bloedingdiathese.
14. Huidig gebruik van matige of sterke cytochroom P450 (CYP)3A-induceerders (Tabel 8).
15. Toediening van verzwakt of levend vaccin binnen 4 weken vóór Cyclus 1 Dag 1 of verwachting dat zo'n levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie (met uitzondering van anti-COVID-19-vaccins).
16. Grote chirurgische ingreep binnen 20 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 of verwachting van behoefte aan een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
17. Ongereguleerde tumorgerelateerde pijn: patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij studie-inclusie een stabiel regime hebben en symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inclusie worden behandeld.
18. Ongereguleerd effusie (pleuraal, pericardiaal of ascites) dat herhaalde drainageprocedures vereist (eens per maand of vaker); patiënten met inwendige katheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
19. Ongereguleerde hypercalciëmie (>1,5mmol/L geïoniseerd calcium of Ca > 12mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN) of symptomatische hypercalciëmie die voortdurend gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab vereist.
20. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
21. Symptomatische CNS-metastase of ongereguleerde CNS-metastase, die toenemende doses steroïden of stabiele dosis steroïden > 10mg prednison QD vereist.
22. Ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is geweest voor ≥ 2 weken vóór Cyclus 1 Dag 1.
23. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke/vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
24. Eerdere behandeling met EZH2 (of EZH1/2)-remmers, behalve voor cohort 1A waar EZH2-remmers zijn goedgekeurd.
25. Elke aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de evaluatie van de studiebehandeling of interpretatie van patiëntveiligheid of studieresultaat zou verstoren.
26. Patiënt onder voogdij of beroofd van zijn vrijheid door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat om toestemming te geven.