Efficacia e sicurezza del Valemetostat in pazienti con tumori solidi selezionati. (EZHiSWITCH)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo eseguita.
2. Capacità di conformarsi al protocollo.
3. Età ≥ 18 anni.
4. I pazienti devono avere un tumore solido metastatico progressivo o recidivante confermato istologicamente o citologicamente (come definito di seguito per ciascun tipo di tumore). La diagnosi deve essere dichiarata in un referto di anatomia patologica e confermata dallo sperimentatore.
5. Evidenza di progressione della malattia prima dell'ingresso nello studio.
6. Abbiano esaurito tutte le altre opzioni terapeutiche standard di cura che hanno dimostrato efficacia nella loro malattia e si prevede siano più efficaci del valemetostat in base alle attuali evidenze per gli standard di cura e gli inibitori di EZH1/2.
7. Disporre di un campione di tessuto archivistico disponibile con sufficiente tessuto tumorale per la conferma IHC della perdita di espressione (sono richiesti 20 vetrini). Se i pazienti non dispongono di materiale archivistico sufficiente, deve essere programmata una nuova biopsia.

8. Avere una delezione biallelica (omozigote) documentata di SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 o altri SWI/SNF in un tumore rilevata da un test NGS validato (solido o liquido) e confermata perdita di espressione nelle cellule tumorali mediante IHC centralizzata.

   Cohort 1.A - SMARCB1-defettivo (massimo 1 linea di trattamento precedente) Cohort 1.B - SMARCA4 (massimo 3 linee di trattamento precedenti) Cohort 1.C - ARID1A (massimo 2 linee di trattamento precedenti) Cohort 1Ca: Solo carcinoma endometriale e ovarico a cellule chiare Cohort 1Cb: Altri tumori ARID1A-defettivi Cohort 1.D - PBRM1 (con un minimo di 6 carcinomi renali a cellule chiare durante lo stadio 1; massimo 3 linee di trattamento precedenti) Cohort 1.E - BAP1 (con un massimo di 5 mesoteliomi durante lo stadio 1; massimo 2 linee di trattamento precedenti) Cohort 1.F - SMARCA2 o altre subunità SWI/SNF (massimo 2 linee di trattamento precedenti) Cohort 1.G - Carcinoma endometriale o ovarico a cellule chiare SWI/SNF wild-type (massimo 2 linee di trattamento precedenti) Il tessuto utilizzato per valutare lo stato SWI/SNF o BAP1 deve essere < 3 anni; altrimenti, deve essere eseguita una nuova biopsia fresca.

9. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, misurabile secondo RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 per il cancro alla prostata e mRECIST per il mesotelioma pleurico) come ≥10 mm nel diametro maggiore (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) e adatta per valutazioni ripetute.
10. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 senza deterioramento al momento dell'arruolamento.
11. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.

12. Adeguata funzione ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima del primo trattamento dello studio (Ciclo 1 Giorno 1):

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima della valutazione di screening).
    2. Conteggio dei linfociti ≥ 500/μL.
    3. Conteggio delle piastrine ≥ 100.000/μL (la trasfusione di piastrine non è consentita entro 14 giorni prima della valutazione di screening).
    4. Emoglobina ≥ 9g/dL (la trasfusione di globuli rossi concentrati non è consentita entro 14 giorni prima della valutazione di screening).
    5. Bilirubina totale ≤ 1.5 ULN (soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta possono avere bilirubina totale ≤3x ULN e bilirubina diretta ≤1.5x ULN o soggetti con metastasi epatiche al basale possono avere bilirubina totale ≤ 3 × ULN).
    6. Aspartato aminotransferasi (AST) o Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3.0x limite normale superiore (ULN) o ≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche.
    7. Albumina ≥ 2.5g/dL.
    8. Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (secondo la formula di Cockroft e Gault).
    9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1.5 x ULN. Questo si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulazione terapeutica; i pazienti che ricevono anticoagulazione terapeutica (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono essere a dosaggio stabile e devono avere PT-INR entro l'intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo Sperimentatore.

13. Le donne in età fertile devono avere almeno un test di gravidanza sierologico β-HCG negativo durante la valutazione di screening. Prima della somministrazione del primo trattamento dello studio, deve esserci un test di gravidanza sierologico β-HCG negativo entro 72 ore prima o un test di gravidanza urinario negativo entro 24 ore prima. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening e devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, all'arruolamento, durante il Periodo di Trattamento, e per 3 mesi, dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco dello studio.

    Una donna è considerata in età fertile dopo il menarca e fino a diventare post-menopausale (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, ovariectomia bilaterale e salpingectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco dello studio o confermata da test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace << integrato da un metodo barriera >>, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
15. Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
16. Pazienti maschi sessualmente attivi con partner in età fertile, il soggetto deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace all'arruolamento, durante il Periodo di Trattamento, e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.
17. Il partecipante deve accettare di non donare sangue durante lo studio o per 3 mesi giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
18. I soggetti maschi non devono congelare o donare spermatozoi a partire dallo Screening e per tutto il periodo dello studio, e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco dello studio.
19. Le soggette femmine non devono donare, o recuperare per il proprio uso, ovociti dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio, e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco dello studio.
20. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
21. I pazienti devono essere affiliati a un sistema di sicurezza sociale o beneficiari di un sistema equivalente.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le ultime 4 settimane (esclusi studi clinici osservazionali o non interventistici).
2. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 21 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, o cinque emivite dell'agente precedente, a seconda di quale sia il più lungo.
3. Il partecipante ha ricevuto radioterapia che coinvolge >20% del midollo osseo entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1; o radioterapia curativa o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.

4. Storia di un'altra neoplasia primaria entro 5 anni prima del Ciclo 1 Giorno 1 eccetto per:

   1. Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco dello studio e a basso potenziale rischio di recidiva.
   2. Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (es., carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).

5. Trattamento con farmaci sistemici (>10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressivi (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1, o requisiti previsti per farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio:

   È consentito l'uso di corticosteroidi inalati per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi per pazienti con ipotensione ortostatica, corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per insufficienza surrenalica e steroidi topici per malattie cutanee.

6. Tossicità acute da terapie precedenti che non si sono risolte a Grado ≤ 1, con l'eccezione dell'alopecia.
7. Storia di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione. Ipersensibilità nota o sospetta al tosilato di valemetostat o a qualsiasi eccipiente.

8. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, includendo quanto segue:

   1. Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT/QTc (es., episodi ripetuti di QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia [QTcF] >470 ms) (media di determinazioni triple) fare riferimento all'APPENDICE 9.
   2. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello Screening.
   3. Angina pectoris non controllata entro 6 mesi prima dello Screening.
   4. Scompenso cardiaco congestizio di Classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
   5. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica a riposo >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg).
   6. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nota < 40%; pazienti con malattia coronarica nota, scompenso cardiaco congestizio che non soddisfa i criteri sopra, o LVEF < 50% devono essere in trattamento cardiologico stabile.
9. Test positivo noto per HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
10. Qualsiasi test positivo per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C che indica infezione acuta o cronica entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio (antigene di superficie dell'epatite B positivo o avere DNA dell'HBV rilevabile o RNA dell'HCV rilevabile).
11. Tubercolosi attiva.
12. Evidenza di infezione sistemica batterica, fungina o virale in corso non controllata che richiede trattamento con antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa. Nota: Soggetti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie sono idonei.
13. Qualsiasi malattia sistemica attiva non controllata o altre condizioni mediche considerate scarsamente controllate dallo sperimentatore, includendo, ma non limitato a, diatesi emorragiche.
14. Uso attivo di induttori moderati o forti del citocromo P450 (CYP)3A (Tabella 8).
15. Somministrazione di vaccino attenuato o vivo entro 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio (eccetto vaccini anti-COVID-19).
16. Procedura chirurgica maggiore entro 20 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
17. Dolore correlato al tumore non controllato: i pazienti che richiedono farmaci per il dolore devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio e le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
18. Versamento non controllato (pleurico, pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente); sono consentiti pazienti con cateteri permanenti (es. PleurX).
19. Ipercalcemia non controllata (>1.5mmol/L calcio ionizzato o Ca > 12mg/dL o calcio sierico corretto >ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede uso continuo di terapia con bifosfonati o denosumab.
20. Storia di malattia leptomeningea.
21. Metastasi CNS sintomatiche o non controllate, che richiedono dosi crescenti di steroidi o dose stabile di steroidi > 10mg prednisone QD.
22. Compressione del midollo spinale senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.
23. Soggette femmine che sono in gravidanza, che allattano o pazienti maschi/femmine in età riproduttiva che non impiegano un metodo efficace di controllo delle nascite.
24. Trattamento precedente con inibitori di EZH2 (o EZH1/2), eccetto per la coorte 1A dove gli inibitori di EZH2 sono approvati.
25. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento dello studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o del risultato dello studio.
26. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.