Eficacia y seguridad del valemetostat en pacientes con tumores sólidos seleccionados. (EZHiSWITCH)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado escrito antes de que se realice cualquier procedimiento específico del protocolo.
2. Capacidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Los pacientes deben tener un tumor sólido metastásico progresivo o recurrente confirmado histológica o citológicamente (según se define a continuación para cada tipo de tumor). El diagnóstico debe constar en un informe de anatomía patológica y ser confirmado por el investigador.
5. Evidencia de progresión de la enfermedad antes de la entrada en el ensayo.
6. Haber agotado todas las demás opciones terapéuticas estándar que hayan demostrado eficacia en su enfermedad y que se espera que sean más efectivas que el valemetostat basándose en la evidencia actual para el tratamiento estándar y los inhibidores de EZH1/2.
7. Tener una muestra de tejido archivado disponible con suficiente tejido tumoral para la confirmación por inmunohistoquímica de la pérdida de expresión (se requieren 20 láminas). Si los pacientes no tienen material archivado suficiente, se debe programar una nueva biopsia.

8. Tener una delección bialélica (homocigótica) documentada de SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 u otra subunidad de SWI/SNF en un tumor detectada por una prueba de secuenciación de nueva generación validada (sólida o líquida) y confirmar la pérdida de expresión en las células tumorales mediante inmunohistoquímica centralizada.

   Cohorte 1.A - Defectivo en SMARCB1 (máximo de 1 línea de tratamiento previo) Cohorte 1.B - SMARCA4 (máximo de 3 líneas de tratamiento previo) Cohorte 1.C - ARID1A (máximo de 2 líneas de tratamiento previo) Cohorte 1Ca: Solo carcinoma de endometrio y de ovario de células claras Cohorte 1Cb: Otros tumores defectivos en ARID1A Cohorte 1.D - PBRM1 (con un mínimo de 6 carcinomas de células renales de células claras durante la etapa 1; máximo de 3 líneas de tratamiento previo) Cohorte 1.E - BAP1 (con un máximo de 5 mesoteliomas durante la etapa 1; máximo de 2 líneas de tratamiento previo) Cohorte 1.F - SMARCA2 u otras subunidades de SWI/SNF (máximo de 2 líneas de tratamiento previo) Cohorte 1.G - Carcinoma de endometrio o de ovario de células claras de tipo salvaje para SWI/SNF (máximo de 2 líneas de tratamiento previo) El tejido utilizado para evaluar el estado de SWI/SNF o BAP1 debe tener < 3 años; de lo contrario, se debe realizar una nueva biopsia fresca.

9. Al menos una lesión, no irradiada previamente, medible según RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 para cáncer de próstata y mRECIST para mesotelioma pleural) con un diámetro mayor ≥10 mm (excepto ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y adecuada para evaluación repetida.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro en el momento de la inclusión.
11. Expectativa de vida estimada superior a 12 semanas.

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 3 días previos al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1 Día 1):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos a la evaluación de selección).
    2. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL.
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL (no se permite transfusión de plaquetas dentro de los 14 días previos a la evaluación de selección).
    4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (no se permite transfusión de glóbulos rojos concentrados dentro de los 14 días previos a la evaluación de selección).
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada pueden tener bilirrubina total ≤ 3x LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5x LSN, o los sujetos con metástasis hepáticas al inicio pueden tener bilirrubina total ≤ 3 × LSN).
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0x límite superior normal (LSN) o ≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas.
    7. Albúmina ≥ 2,5 g/dL.
    8. Aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (según la fórmula de Cockroft y Gault).
    9. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben estar con una dosis estable y deben tener el INR dentro del rango terapéutico según lo considere apropiado el Investigador.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener al menos una prueba de embarazo en suero negativa para β-HCG durante la evaluación de selección. Antes de la administración del primer tratamiento del estudio, debe haber una prueba de embarazo en suero negativa para β-HCG dentro de las 72 horas previas o una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas previas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la Selección y deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo, al inscribirse, durante el Período de Tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de administración del fármaco del estudio.

    Se considera que una mujer está en edad fértil desde la menarquia hasta que se vuelve posmenopáusica (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) a menos que sea permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, ooforectomía bilateral y salpingectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio o confirmada por una prueba de hormona folículo-estimulante (FSH) >40 mUI/mL y estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo << complementado por un método de barrera >>, o abstenerse de actividad sexual durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. El participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
16. Para pacientes masculinos sexualmente activos con pareja en edad fértil, el sujeto debe ser quirúrgicamente estéril o estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al inscribirse, durante el Período de Tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
17. El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Los sujetos masculinos no deben congelar o donar esperma desde la Selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
19. Las sujetos femeninas no deben donar, o recuperar para su propio uso, óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
20. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.
21. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o beneficiarios de un sistema equivalente.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas (excepto estudios clínicos observacionales o no intervencionales).
2. Haber recibido la última dosis de terapia anticancerosa (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cinco vidas medias del agente anterior, lo que sea más largo.
3. El participante ha recibido radioterapia que abarca >20% de la médula ósea dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1 Día 1; o radioterapia curativa o cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1 Día 1.

4. Antecedentes de otra neoplasia primaria dentro de los 5 años previos al Ciclo 1 Día 1 excepto por:

   1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (por ejemplo, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

5. Tratamiento con corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores (incluyendo, pero no limitado a, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1 Día 1, o requisitos anticipados de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo:

   Se permite el uso de corticosteroides inhalados para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides para pacientes con hipotensión ortostática, corticosteroides suplementarios en dosis bajas para insuficiencia adrenocortical y esteroides tópicos para enfermedades cutáneas.

6. Toxicidades agudas de terapias previas que no se hayan resuelto a Grado ≤ 1, con la excepción de alopecia.
7. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión. Hipersensibilidad conocida o sospechada al tosilato de valemetostat o a cualquiera de los excipientes.

8. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo lo siguiente:

   1. Evidencia de prolongación del intervalo QT/QTc (por ejemplo, episodios repetidos de QT corregido para frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia [QTcF] >470 ms) (promedio de determinaciones triplicadas) consulte el APÉNDICE 9.
   2. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la Selección.
   3. Angina de pecho no controlada dentro de los 6 meses previos a la Selección.
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA).
   5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg).
   6. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40%; pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple los criterios anteriores, o FEVI < 50% deben estar en tratamiento cardiológico estable.
9. Prueba positiva conocida para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
10. Cualquier prueba positiva para virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C que indique infección aguda o crónica dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (antígeno de superficie de hepatitis B positivo o ADN de VHB detectable o ARN de VHC detectable).
11. Tuberculosis activa.
12. Evidencia de infección sistémica bacteriana, fúngica o viral no controlada en curso que requiera tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos. Nota: Los sujetos con infecciones fúngicas localizadas de piel o uñas son elegibles.
13. Cualquier enfermedad sistémica no controlada activa u otra condición médica considerada mal controlada por el investigador, incluyendo, pero no limitado a, diátesis hemorrágicas.
14. Uso actual de inductores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP)3A (Tabla 8).
15. Administración de vacuna atenuada o viva dentro de las 4 semanas previas al Ciclo 1 Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio (excepto vacunas anti-COVID-19).
16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 20 días previos al Ciclo 1 Día 1 o anticipación de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
17. Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren medicación para el dolor deben estar con un régimen estable al inicio del estudio y las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
18. Derrame no controlado (pleural, pericárdico o ascítico) que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia); se permiten pacientes con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX).
19. Hipercalcemia no controlada (>1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN) o hipercalcemia sintomática que requiera uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab.
20. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
21. Metástasis del SNC sintomáticas o no controladas, que requieran dosis crecientes de esteroides o dosis estable de esteroides > 10 mg de prednisona al día.
22. Compresión de la médula espinal sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante ≥ 2 semanas antes del Ciclo 1 Día 1.
23. Sujetos femeninas que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos en edad reproductiva que no emplean un método anticonceptivo efectivo.
24. Tratamiento previo con inhibidores de EZH2 (o EZH1/2), excepto para la cohorte 1A donde los inhibidores de EZH2 están aprobados.
25. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o el resultado del estudio.
26. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.