A Valemetostat hatékonysága és biztonságossága kiválasztott szilárd tumorokkal rendelkező betegeknél. (EZHiSWITCH)

Bevonási kritériumok:

1. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és kelteznie kell az írásbeli tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot a protokollspecifikus eljárások előtt.
2. Képesség a protokoll betartására.
3. Életkor ≥ 18 év.
4. A betegeknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt progresszív metastatikus vagy recidív szilárd daganatnak kell lenniük (az alábbiak szerint meghatározva az egyes daganattípusok esetében). A diagnózist patológiai jelentésben kell feltüntetni, és a vizsgálatvezetőnek igazolnia kell.
5. Betegségprogresszió bizonyítéka a vizsgálatba lépés előtt.
6. Kimerítették az összes egyéb, betegségükben hatékonyságot mutató szokásos terápiás lehetőséget, amelyek a jelenlegi bizonyítékok alapján a szokásos kezelés és az EZH1/2 gátlók tekintetében várhatóan hatékonyabbak, mint a valemetostat.
7. Rendelkezniük kell archív szövetmintával, amely elegendő daganatszövetet tartalmaz az IHC-vel történő kifejezésvesztés megerősítéséhez (20 csúszka szükséges). Ha a betegeknek nincs elegendő archív anyaguk, új biopsziát kell ütemezni.

8. Dokumentált bi-allél (homozygóta) SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 vagy más SWI/SNF törlésnek kell lennie egy daganatban, amelyet validált NGS teszt (szilárd vagy folyadék) észlelt, és a központosított IHC által megerősített kifejezésvesztésnek kell lennie a daganatsejtekben.

   Kohorsz 1.A – SMARCB1-defektus (legfeljebb 1 előkezelési vonal) Kohorsz 1.B – SMARCA4 (legfeljebb 3 előkezelési vonal) Kohorsz 1.C – ARID1A (legfeljebb 2 előkezelési vonal) Kohorsz 1Ca: Csak endometrium és ovarium tiszta sejtes karcinóma Kohorsz 1Cb: Egyéb ARID1A-defektus daganatok Kohorsz 1.D – PBRM1 (legalább 6 tiszta sejtes vese sejtes karcinóma az 1. stádiumban; legfeljebb 3 előkezelési vonal) Kohorsz 1.E – BAP1 (legfeljebb 5 mezotelióma az 1. stádiumban; legfeljebb 2 előkezelési vonal) Kohorsz 1.F – SMARCA2 vagy más SWI/SNF alegységek (legfeljebb 2 előkezelési vonal) Kohorsz 1.G – Tiszta sejtes endometrium vagy ovarium karcinóma SWI/SNF vad típus (legfeljebb 2 előkezelési vonal) A SWI/SNF vagy BAP1 állapot felmérésére használt szövetnek < 3 évesnek kell lennie; ellenkező esetben új friss biopsziát kell végezni.

9. Legalább egy, korábban nem besugárzott, RECIST v1.1 szerint mérhető (PCWG3/RECIST1.1 prosztatarák és mRECIST pleurális mezotelióma esetén) ≥10 mm a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonanciás képalkotással (MRI), és alkalmasnak kell lennie az ismételt felmérésre.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1, romlás nélkül a beiratkozás időpontjában.
11. Becsült várható élettartam több mint 12 hét.

12. Megfelelő hematológiai és szervfunkció, amelyet a következő, az első vizsgálati kezelés előtt 3 napon belül kapott laboratóriumi eredmények határoznak meg (1. ciklus 1. nap):

    1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1500 sejt/µL (granulocita kolónia-stimuláló faktor támogatás nélkül a szűrési értékelés előtt 14 napon belül).
    2. Lymphocyta szám ≥ 500/µL.
    3. Thrombocyta szám ≥ 100 000/µL (thrombocyta transzfúzió nem megengedett a szűrési értékelés előtt 14 napon belül).
    4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (koncentrált vörösvértest transzfúzió nem megengedett a szűrési értékelés előtt 14 napon belül).
    5. Teljes bilirubin ≤ 1,5 ULN (a dokumentált/gyanúsított Gilbert-kórral rendelkező alanyoknál teljes bilirubin ≤3x ULN és direkt bilirubin ≤1,5x ULN lehet, vagy a bázisvonalon májáttéttel rendelkező alanyoknál teljes bilirubin ≤ 3 × ULN lehet).
    6. Aspartát aminotranszferáz (AST) vagy alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0x felső normál határ (ULN) vagy ≤ 5 × ULN májáttét esetén.
    7. Albumin ≥ 2,5 g/dL.
    8. Kreatinin clearance ≥ 40 mL/perc (Cockroft és Gault formula szerint).
    9. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás antikoagulációt; a terápiás antikoagulációt (például alacsony molekulatömegű heparin vagy varfarin) kapó betegeknek stabil dózison kell lenniük, és a PT-INR-nek a vizsgálatvezető által megfelelőnek ítélt terápiás tartományban kell lennie.

13. A gyermekvállalásra képes nőknek legalább egy negatív szérum β-HCG terhességi tesztet kell végezniük a szűrési értékelés során. Az első vizsgálati kezelés beadása előtt negatív szérum β-HCG terhességi tesztnek kell lennie 72 órán belül, vagy negatív vizelet terhességi tesztnek 24 órán belül. A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szérum terhességi tesztnek kell lenniük a Szűrés során, és hajlandónak kell lenniük a beiratkozáskor, a kezelési időszakban és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapban rendkívül hatékony fogamzásgátlást használni.

    Egy nőt gyermekvállalásra képesnek tekintünk a menarche után, amíg postmenopauzális nem lesz (≥ 12 hónap nem terápiásan indukált amenorrhoea), hacsak nem állandóan steril. Az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, a kétoldali ovariectomia és a kétoldali salpingectomia, amelyeket legalább 1 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt végeztek, vagy amelyeket follicle stimuláló hormon (FSH) teszt >40 mIU/mL és ösztradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L) igazolt.

14. A szexuálisan aktív, gyermekvállalásra képes nőknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába << kiegészítve egy barrier módszerrel >>, vagy a szexuális aktivitás mellőzésébe a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 3 hónapban.
15. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem szoptat a vizsgálat során vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapban.
16. A szexuálisan aktív férfi betegeknek, akiknek gyermekvállalásra képes partnere van, a résztvevőnek sebészi úton sterilnek kell lennie, vagy hajlandónak kell lenni a beiratkozáskor, a kezelési időszakban és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapban rendkívül hatékony fogamzásgátlást használni.
17. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem ad vért a vizsgálat során vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapban.
18. A férfi résztvevőknek nem szabad spermát fagyasztaniuk vagy adományozniuk a Szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadását követő legalább 3 hónapban.
19. A női résztvevőknek nem szabad petesejteket adományozniuk vagy saját használatra kinyerniük a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadását követő legalább 3 hónapban.
20. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie a protokoll szerinti vizsgálati látogatásokra és eljárásokra.
21. A betegeknek társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy egyenértékű rendszer kedvezményezettjének kell lenniük.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hétben (kivéve megfigyelési vagy nem intervenciós klinikai vizsgálatok).
2. Az utolsó adag rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, daganatembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgálati szer) beadása 21 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, vagy az előző szer öt felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
3. A résztvevő >20%-os csontvelőt átfogó sugárterápián esett át a 1. ciklus 1. napja előtt 2 héten belül; vagy gyógyító sugárterápián vagy nagy műtéten a 1. ciklus 1. napja előtt 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápián a 1. ciklus 1. napja előtt 2 héten belül.

4. Egyéb primer malignitás anamnézise a 1. ciklus 1. napja előtt 5 éven belül, kivéve:

   1. Malignitás, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nincs ismert aktív betegség ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a visszaesés kockázata.
   2. Megfelelően kezelt nem melanóma bőrrák vagy lentigo maligna betegség jele nélkül.
   3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegség jele nélkül (pl. méhnyak carcinoma in situ, ductalis carcinoma in situ sebészi úton gyógyító szándékkal kezelve).

5. Rendszeres (>10 mg napi prednizolon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizolont, dexamethazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, thalidomidet és tumor nekrózis faktor ellenes szereket) kezelése a 1. ciklus 1. napja előtt 2 héten belül, vagy a vizsgálat során várható rendszeres immunszuppresszív gyógyszerek igénye:

   Megengedett a belélegzett kortikoszteroidok használata krónikus obstruktív tüdőbetegségre, a mineralokortikoidok használata ortosztatikus hypotenziós betegeknél, az alacsony dózisú pótló kortikoszteroidok használata mellékvese-kéreg elégtelenségre és a topikális szteroidok használata bőrbetegségekre.

6. Korábbi terápiákból származó akut toxicitások, amelyek nem oldódtak fel Grade ≤1 szintre, a hajhullás kivételével.
7. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb hiperszenzitivitási reakciók anamnézise kimerikus vagy humanizált antitestekhez vagy fúziós fehérjékhez. Ismert vagy gyanús hiperszenzitivitás a valemetostat toziláthoz vagy bármelyik segédanyaghoz.

8. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következőket:

   1. QT/QTc intervallum meghosszabbodásának bizonyítéka (pl. ismétlődő epizódok QTcF >470 ms) (háromszoros meghatározások átlaga) lásd a 9. Függelék.
   2. Myocardialis infarctus a Szűrés előtt 6 hónapon belül.
   3. Nem kontrollált angina pectoris a Szűrés előtt 6 hónapon belül.
   4. New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztályú congestív szívelégtelenség.
   5. Nem kontrollált hypertonia (nyugalmi szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm).
   6. Betegek ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40%-kal; ismert koronária arteria betegséggel, congestív szívelégtelenséggel rendelkező betegek, akik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, vagy LVEF < 50%-kal, stabil kardiológiai kezelésen kell lenniük.
9. Ismert pozitív HIV teszt vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma.
10. Bármilyen pozitív hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus teszt, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül (hepatitis B felületi antigén pozitív vagy észlelhető HBV DNS vagy észlelhető HCV RNS).
11. Aktív tuberkulózis.
12. Folyamatos, nem kontrollált rendszeri bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés bizonyítéka, amely intravénás antibiotikumok, antivirálisok vagy antigombás szerek kezelését igényli. Megjegyzés: A lokalizált bőr- vagy köröm gombás fertőzéssel rendelkező alanyok jogosultak.
13. Bármilyen aktív, nem kontrollált rendszeri betegség vagy egyéb orvosi állapot, amelyet a vizsgálatvezető rosszul kontrolláltnak ítél, beleértve, de nem kizárólagosan a vérzékenységi hajlamot.
14. Mérsékelt vagy erős citokróm P450 (CYP)3A indukálók jelenlegi használata (8. táblázat).
15. Gyengített vagy élő oltóanyag beadása a 1. ciklus 1. napja előtt 4 héten belül, vagy az elvárás, hogy ilyen élő gyengített oltóanyagra szükség lesz a vizsgálat során (kivéve anti-COVID-19 vakcinák).
16. Nagy sebészi eljárás a 1. ciklus 1. napja előtt 20 napon belül, vagy a várható szükséglet nagy sebészi eljárásra a vizsgálat során.
17. Nem kontrollált daganattal kapcsolatos fájdalom: a fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek stabil kezelési rendszeren kell lenniük a vizsgálatba lépéskor, és a palliatív sugárkezelésre alkalmas tüneti elváltozásokat a beiratkozás előtt kezelni kell.
18. Nem kontrollált folyadékgöb (pleurális, pericardialis vagy ascites), amely ismétlődő drenázs eljárásokat igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban); a beültetett katéterekkel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
19. Nem kontrollált hypercalcaemia (>1,5 mmol/L ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dL vagy korrigált szérum kalcium >ULN) vagy tüneti hypercalcaemia, amely folytatott bisfoszfonát terápia vagy denosumab használatát igényli.
20. Leptomeningealis betegség anamnézise.
21. Tüneti CNS áttét vagy nem kontrollált CNS áttét, amely növekvő szteroid dózist vagy stabil szteroid dózist > 10 mg prednizolon QD-t igényel.
22. Gerincvelő kompresszió anélkül, hogy bizonyíték lenne arra, hogy a betegség klinikailag stabil volt ≥ 2 héttel a 1. ciklus 1. napja előtt.
23. Terhes vagy szoptató női résztvevők, vagy reproduktív potenciállal rendelkező férfi/női betegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
24. Korábbi kezelés EZH2 (vagy EZH1/2) gátlókkal, kivéve az 1A kohorsz esetén, ahol az EZH2 gátlók jóváhagyottak.
25. Bármilyen állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint zavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmény értelmezését.
26. A beteg gyámság alatt áll, vagy bírói vagy közigazgatási döntés alapján megfosztották szabadságától, vagy képtelen beleegyezését adni.