Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walmetostatu u pacjentów z wybranymi nowotworami litymi. (EZHiSWITCH)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i datować pisemną formę świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
2. Zdolność do przestrzegania protokołu.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego progresywnego przerzutowego lub nawrotowego guza litego (zdefiniowanego poniżej dla każdego typu nowotworu). Diagnoza musi być stwierdzona w raporcie patologicznym i potwierdzona przez badacza.
5. Dowód progresji choroby przed włączeniem do badania.
6. Wyczerpanie wszystkich innych opcji terapeutycznych standardowej opieki, które wykazały skuteczność w ich chorobie i oczekuje się, że będą bardziej skuteczne niż walemetostat w oparciu o obecne dowody dotyczące standardowej opieki i inhibitorów EZH1/2.
7. Dysponowanie archiwalną próbką tkanki z wystarczającą ilością tkanki nowotworowej do potwierdzenia utraty ekspresji metodą IHC (wymagane 20 szkieł). Jeśli pacjenci nie mają wystarczającego materiału archiwalnego, należy zaplanować nową biopsję.

8. Dokumentowana delecja bi-alleliczna (homozygotyczna) SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 lub innych podjednostek SWI/SNF w guzie wykryta za pomocą zwalidowanego testu NGS (z tkanki stałej lub płynnej) i potwierdzona utrata ekspresji w komórkach nowotworowych przez scentralizowane IHC.

   Kohorta 1.A - z defektem SMARCB1 (maksymalnie 1 wcześniejsza linia leczenia) Kohorta 1.B - SMARCA4 (maksymalnie 3 wcześniejsze linie leczenia) Kohorta 1.C - ARID1A (maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia) Kohorta 1Ca: Tylko jasnokomórkowy rak endometrium i jajnika Kohorta 1Cb: Inne guzy z defektem ARID1A Kohorta 1.D - PBRM1 (z minimum 6 jasnokomórkowymi rakami nerkowokomórkowymi w etapie 1; maksymalnie 3 wcześniejsze linie leczenia) Kohorta 1.E - BAP1 (z maksymalnie 5 przypadkami międzybłoniaka w etapie 1; maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia) Kohorta 1.F - SMARCA2 lub inne podjednostki SWI/SNF (maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia) Kohorta 1.G - Jasnokomórkowy rak endometrium lub jajnika typu dzikiego SWI/SNF (maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia) Tkanka użyta do oceny statusu SWI/SNF lub BAP1 musi mieć < 3 lata; w przeciwnym razie należy wykonać nową świeżą biopsję.

9. Co najmniej jedna zmiana, nie wcześniej napromieniana, mierzalna zgodnie z RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 dla raka prostaty i mRECIST dla międzybłoniaka opłucnej) jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MR) i nadająca się do powtarzanej oceny.
10. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w momencie rekrutacji.
11. Szacowana przeżywalność większa niż 12 tygodni.

12. Prawidłowa czynność hematologiczna i narządowa, zdefiniowana przez następujące wyniki laboratoryjne uzyskane w ciągu 3 dni przed pierwszym leczeniem badawczym (Cykl 1 Dzień 1):

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μL (bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową).
    2. Liczba limfocytów ≥ 500/μL.
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100.000/μL (przetoczenie płytek krwi nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową).
    4. Hemoglobina ≥ 9g/dL (przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową).
    5. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 ULN (osoby z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta mogą mieć całkowitą bilirubinę ≤3x ULN i bilirubinę bezpośrednią ≤1,5x ULN lub osoby z przerzutami do wątroby w punkcie wyjścia mogą mieć całkowitą bilirubinę ≤ 3 × ULN).
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0x górna granica normy (ULN) lub ≤ 5 × ULN w przypadku przerzutów do wątroby.
    7. Albumina ≥ 2,5g/dL.
    8. Klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (według wzoru Cockrofta i Gaulta).
    9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni być na stabilnej dawce i muszą mieć PT-INR w zakresie terapeutycznym uznanym za odpowiedni przez Badacza.

13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć co najmniej jeden negatywny test ciążowy z surowicy β-HCG podczas oceny przesiewowej. Przed podaniem pierwszego leczenia badawczego musi być wykonany negatywny test ciążowy z surowicy β-HCG w ciągu 72 godzin przed lub negatywny test ciążowy z moczu w ciągu 24 godzin przed. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy podczas badań przesiewowych i muszą być gotowe do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji po włączeniu, w okresie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego.

    Kobieta jest uważana za w wieku rozrodczym od menarche do momentu przejścia w stan pomenopauzalny (≥ 12 miesięcy nieindukowanej terapią amenorrhea), chyba że jest trwale sterylna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną owariektomię i obustronną salpingektomię z operacją przeprowadzoną co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką leku badawczego lub potwierdzoną testem hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/mL i estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji << uzupełnionej metodą barierową >> lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego.
15. Uczestnik musi zgodzić się na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego.
16. Pacjenci płci męskiej aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, badany musi być chirurgicznie sterylny lub gotowy do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji po włączeniu, w okresie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego.
17. Uczestnik musi zgodzić się na niedawanie krwi podczas badania lub przez 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego.
18. Badani płci męskiej nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia od momentu badań przesiewowych i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu leku badawczego.
19. Badane płci żeńskiej nie mogą oddawać ani pobierać do własnego użytku komórek jajowych od momentu badań przesiewowych i przez cały okres leczenia badawczego oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu leku badawczego.
20. Pacjent powinien być w stanie i chętny do przestrzegania wizyt i procedur badawczych zgodnie z protokołem.
21. Pacjenci muszą być ubezpieczeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być beneficjentami równoważnego systemu.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z produktem badawczym w ciągu ostatnich 4 tygodni (z wyjątkiem badań obserwacyjnych lub nieinterwencyjnych).
2. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, immunoterapii, terapii endokrynnej, terapii celowanej, terapii biologicznej, embolizacji guza, przeciwciał monoklonalnych, innych środków badawczych) 21 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub pięć okresów półtrwania poprzedniego środka, w zależności od tego, co jest dłuższe.
3. Uczestnik otrzymał radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed Cyklem 1 Dniem 1; lub radykalną radioterapię lub poważną operację w ciągu 4 tygodni lub paliatywną radioterapię w ciągu 2 tygodni przed Cyklem 1 Dniem 1.

4. Wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed Cyklem 1 Dniem 1, z wyjątkiem:

   1. Nowotworu złośliwego leczonego z intencją radykalną i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką leku badawczego i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   2. Odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   3. Odpowiednio leczonego raka in situ bez objawów choroby (np. rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z intencją radykalną).

5. Leczenie systemowe (>10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi (w tym, ale nie tylko, prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i środkami przeciw czynnikowi martwicy nowotworu) w ciągu 2 tygodni przed Cyklem 1 Dniem 1 lub przewidywane potrzeby stosowania systemowych leków immunosupresyjnych podczas badania:

   Dopuszcza się stosowanie wziewnych kortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym, niskodawkowych uzupełniających kortykosteroidów w niewydolności kory nadnerczy i steroidów miejscowych w chorobach skóry.

6. Ostre toksyczności z poprzednich terapii, które nie ustąpiły do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia.
7. Wywiad ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na tosylan walemetostatu lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

8. Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym następujące:

   1. Dowód wydłużenia odstępu QT/QTc (np. powtarzające się epizody QT skorygowanego dla częstości rytmu serca metodą Fridericii [QTcF] >470 ms) (średnia z potrójnych oznaczeń) patrz ZAŁĄCZNIK 9.
   2. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
   3. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
   4. Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) w klasie 3 lub 4.
   5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg).
   6. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40%; pacjenci ze znaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą być na stabilnym leczeniu kardiologicznym.
9. Znany dodatni test na HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
10. Jakikolwiek dodatni test na wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub wykrywalne DNA HBV lub wykrywalne RNA HCV).
11. Aktywna gruźlica.
12. Dowód trwającej niekontrolowanej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej wymagającej leczenia dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi. Uwaga: Osoby z miejscowymi infekcjami grzybiczymi skóry lub paznokci są uprawnione.
13. Jakakolwiek aktywna niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa lub inne schorzenia medyczne uznane za źle kontrolowane przez badacza, w tym, ale nie tylko, skazy krwotoczne.
14. Aktualne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów cytochromu P450 (CYP)3A (Tabela 8).
15. Podanie atenuowanej lub żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed Cyklem 1 Dniem 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania (z wyjątkiem szczepionek przeciw COVID-19).
16. Poważna procedura chirurgiczna w ciągu 20 dni przed Cyklem 1 Dniem 1 lub przewidywanie potrzeby poważnej procedury chirurgicznej w trakcie badania.
17. Niekontrolowany ból związany z guzem: pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą być na stabilnym schemacie przy włączeniu do badania, a objawowe zmiany nadające się do radioterapii paliatywnej powinny być leczone przed rekrutacją.
18. Niekontrolowany wysięk (opłucnowy, osierdziowy lub puchlina brzuszna) wymagający powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej); pacjenci z cewnikami stałymi (np. PleurX) są dopuszczeni.
19. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5mmol/L zjonizowanego wapnia lub Ca > 12mg/dL lub skorygowana surowicza wapń >ULN) lub objawowa hiperkalcemia wymagająca ciągłego stosowania terapii bisfosfonianami lub denosumabem.
20. Wywiad choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
21. Objawowe przerzuty do OUN lub niekontrolowane przerzuty do OUN, wymagające zwiększania dawek steroidów lub stabilnej dawki steroidów > 10mg prednizonu QD.
22. Kompresja rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była klinicznie stabilna przez ≥ 2 tygodnie przed Cyklem 1 Dniem 1.
23. Badane płci żeńskiej, które są w ciąży, karmiące piersią lub pacjenci/pacjentki w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
24. Poprzednie leczenie inhibitorami EZH2 (lub EZH1/2), z wyjątkiem kohorty 1A, gdzie inhibitory EZH2 są zatwierdzone.
25. Jakikolwiek stan, który w opinii badacza zakłócałby ocenę leczenia badawczego lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
26. Pacjent pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną lub niezdolny do wyrażenia zgody.