Valemetostatin teho ja turvallisuus potilailla, joilla on valitut kiinteät kasvaimet. (EZHiSWITCH)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan tulee ymmärtää, allekirjoittaa ja päivätä kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake ennen minkään protokollakohtaisen toimenpiteen suorittamista.
2. Kyky noudattaa protokollaa.
3. Ikä ≥ 18 vuotta.
4. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu etenevä etäpesäke- tai uusiutuma-kiinteä kasvain (kuten alla määritelty kullekin kasvaintyypille). Diagnoosin on oltava todettu patologisessa raportissa ja tutkijan vahvistama.
5. Todisteet taudin etenemisestä ennen kokeeseen osallistumista.
6. Kaikki muut hoitovaihtoehdot, jotka ovat osoittaneet tehoa heidän taudissaan ja joiden odotetaan olevan valemetostatin tehoisempia nykyisen näytön perusteella standardihoidon ja EZH1/2-estäjien osalta, on käytetty loppuun.
7. Arkistokudosnäytteen on oltava saatavilla riittävästä kasvainkudoksesta IHC-vahvistusta varten (20 preparaattia vaaditaan). Jos potilailla ei ole riittävästi arkistomateriaalia, uusi biopsia on suunniteltava.

8. On dokumentoitu kaksialleelinen (homotsygoottinen) SMARCB1-, SMARCA4/2-, ARID1A/B-, PBRM1-, BAP1-, SMARCC1/2- tai muun SWI/SNF-kompleksin deletoitumisen vahvistetulla NGS-testillä (kiinteä tai nestemäinen) ja vahvistettu ilmentymän menetys kasvainsoluissa keskitetyn IHC:n avulla.

   Kohortti 1.A - SMARCB1-defektiivinen (enintään 1 aiempi hoitolinja) Kohortti 1.B - SMARCA4 (enintään 3 aiempaa hoitolinjaa) Kohortti 1.C - ARID1A (enintään 2 aiempaa hoitolinjaa) Kohortti 1Ca: Vain endometrium- ja munasarjan kirkassolusyöpä Kohortti 1Cb: Muut ARID1A-defektiiviset kasvaimet Kohortti 1.D - PBRM1 (vähintään 6 kirkassolun munuaissyöpää vaiheen 1 aikana; enintään 3 aiempaa hoitolinjaa) Kohortti 1.E - BAP1 (enintään 5 mesotelioomaa vaiheen 1 aikana; enintään 2 aiempaa hoitolinjaa) Kohortti 1.F - SMARCA2 tai muut SWI/SNF-alayksiköt (enintään 2 aiempaa hoitolinjaa) Kohortti 1.G - Kirkassolun endometrium- tai munasarjasyöpä SWI/SNF-villityyppi (enintään 2 aiempaa hoitolinjaa) SWI/SNF- tai BAP1-statuksen arviointiin käytetyn kudoksen on oltava < 3 vuotta vanha; muuten uusi tuore biopsia on suoritettava.

9. Vähintään yksi aiemmin säteilyttämätön, RECIST v1.1:n (PCWG3/RECIST1.1 eturauhassyöpään ja mRECIST pleuraaliseen mesotelioomaan) mukaan mitattava leesio, jonka pisin halkaisija on ≥10 mm (paitsi imusolmukkeet, joiden lyhyen akselin on oltava ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1 ilman heikkenemistä rekrytointiaikana.
11. Arvioitu elinajanodote yli 12 viikkoa.

12. Riittävä hematologinen ja elintoiminto, määritelty seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 3 päivän kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon (Kierros 1 Päivä 1) aloittamisesta:

    1. Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1500 solua/μL (ilman granulosyyttien kasvustimulaattoritukea 14 päivän kuluessa seulontatutkimuksesta).
    2. Lymfosyyttiluku ≥ 500/μL.
    3. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/μL (verihiutaleensiirtoa ei ole sallittu 14 päivän kuluessa seulontatutkimuksesta).
    4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dL (punaisten verisolujen siirtoa ei ole sallittu 14 päivän kuluessa seulontatutkimuksesta).
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x yläraja (UR) (kohdilla, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti, kokonaisbilirubiini voi olla ≤3x UR ja suora bilirubiini ≤1,5x UR tai kohdilla, joilla on maksan etäpesäkkeitä alkuvaiheessa, kokonaisbilirubiini voi olla ≤ 3 × UR).
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0x yläraja (UR) tai ≤ 5 × UR maksan etäpesäkkeiden tapauksessa.
    7. Albuminiini ≥ 2,5 g/dL.
    8. Kreatiniinipuhdistus ≥ 40 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
    9. Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x UR. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota (kuten matalan molekyylipainon hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella ja heillä on oltava PT-INR terapeuttisella alueella tutkijan määrittelemänä sopivana.

13. Lapsen saamisikäisillä naisilla on oltava vähintään yksi negatiivinen seerumin β-HCG-raskaustesti seulontatutkimuksen aikana. Ennen ensimmäisen tutkimushoidon antamista on oltava negatiivinen seerumin β-HCG-raskaustesti 72 tunnin kuluessa tai negatiivinen virtsan raskaustesti 24 tunnin kuluessa. Lapsen saamisikäisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja heidän on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä rekrytoinnin yhteydessä, hoitojakson aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

    Nainen katsotaan lapsen saamisi-ikäiseksi menarkeen jälkeen ja kunnes hänestä tulee postmenopausaalinen (≥ 12 kuukautta ei-hoidon aiheuttamaa amenorrhoeaa) ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyvät sterilointimenetelmät sisältävät hysterektomian, molempipuolisen ooferektomian ja molempipuolisen salpingektomian leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai vahvistettu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) testillä >40 mIU/ml ja estradioli <40 pg/ml (<140 pmol/l).

14. Sukupuolisesti aktiivisten lapsen saamisi-ikäisten naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää << täydennettynä estomenetelmällä >> tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
15. Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
16. Sukupuolisesti aktiivisilla miespotilailla, joiden kumppani on lapsen saamisi-ikäinen, potilaan on oltava kirurgisesti steriili tai halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä rekrytoinnin yhteydessä, hoitojakson aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
17. Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
18. Mieskohdilla ei saa jäädyttää tai luovuttaa siemennestettä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan sekä vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
19. Naiskohdilla ei saa luovuttaa tai hankkia omiin tarkoituksiinsa munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimushoitokauden ajan sekä vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
20. Potilaan tulee kyetä ja olla halukas noudattamaan tutkimuskäyntejä ja -menettelyjä protokollan mukaisesti.
21. Potilaiden on oltava sosiaaliturvajärjestelmän piirissä tai vastaavan järjestelmän edunsaajia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana (poislukien havainnointi- tai ei-interventiiviset kliiniset tutkimukset).
2. Viimeisen syöpähoitoannoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) saanti 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai viisi edellisen aineen puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi.
3. Osallistuja on saanut sädehoitoa, joka kattaa >20 % luuytimestä 2 viikon kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1; tai parantava sädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon kuluessa tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1.

4. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1, lukuun ottamatta:

   1. Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavasti ja jolla ei ole tunnettua aktiivista tautia ≥5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jolla on alhainen uusiutumisriski.
   2. Asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
   3. Asianmukaisesti hoidettu in situ -karsinooma ilman taudin merkkejä (esim. kohdunkaulan in situ -karsinooma, duktaalinen in situ -karsinooma, jota on hoidettu kirurgisesti parantavasti).

5. Hoito systemaattisilla (>10 mg päivässä prednisonia ekvivalentteina) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen prednisoniin, deksametasoniin, syklofosfamidiin, atsatiopriiniin, metotreksaattiin, talidomidiin ja kasvainnekroositekijän vasta-aineisiin) 2 viikon kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1 tai odotetut tarpeet systemaattisille immunosuppressiivisille lääkkeille tutkimuksen aikana:

   Krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tarkoitettujen inhalaatiokortikosteroidien käyttö, mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension omaaville potilaille, alhaisen annoksen lisäkortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan ja topikaalisten steroidien käyttö ihosairauksiin on sallittua.

6. Edellisten hoitojen aiheuttamat akuutit myrkytykset, jotka eivät ole palautuneet asteeseen ≤1, paitsi kaljuuntuminen.
7. Vakavien allergisten, anafylaktisten tai muiden yliherkkyysreaktioiden historia kimeerisiin tai humanisoituihin vasta-aineisiin tai fuusioproteiineihin. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys valemetostatin tosylaattiin tai mihin tahansa apuaineista.

8. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien seuraavat:

   1. Todisteita QT/QTc-intervallin pitenemisestä (esim. toistuvat sydämen sykkeen Friderician menetelmällä korjatun QT:n [QTcF] >470 ms) (kolminkertaisen määrityksen keskiarvo) katso LIITE 9.
   2. Sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
   3. Hallitsematon rintakipu 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
   4. New York Heart Association (NYHA) luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
   5. Hallitsematon verenpaine (levossa oleva systolinen verenpaine >160 mmHg tai diastolinen verenpaine >100 mmHg).
   6. Potilaat, joilla on tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40%; potilaat, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50%, on oltava vakaalla kardiologisella hoidolla.
9. Tunnettu positiivinen HIV-testi tai tunnettu hankittu immunologinen puutosoireyhtymä.
10. Mikä tahansa positiivinen hepatiitti B -virus- tai hepatiitti C -virus -testi, joka osoittaa akuuttia tai kroonista infektiota 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (hepatiitti B pintaa-antigeeni positiivinen tai havaittavissa oleva HBV-DNA tai havaittavissa oleva HCV-RNA).
11. Aktiivinen tuberkuloosi.
12. Todisteita jatkuvasta hallitsemattomasta systemaattisesta bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta, joka vaatii hoitoa intravenoosilla antibiooteilla, antiviraaleilla tai antifungaaleilla. Huomio: Kohdilla, joilla on paikallistuneita sieni-infektioita ihossa tai kynsissä, on kelpoisuus.
13. Mikä tahansa aktiivinen hallitsematon systemaattinen sairaus tai muu lääketieteellinen tila, jota tutkija pitää huonosti hallittuna, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, verenvuototaipumus.
14. Nykyinen keskivoimakkaiden tai voimakkaiden sytokromi P450 (CYP)3A-induktorien käyttö (Taulukko 8).
15. Vähennetyn tai elävän rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1 tai odotus, että tällaista elävää vähennettyä rokketta tarvitaan tutkimuksen aikana (poislukien anti-COVID-19-rokotteet).
16. Suuri kirurginen toimenpide 20 päivän kuluessa ennen Kierros 1 Päivä 1 tai odotus suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeesta tutkimuksen aikana.
17. Hallitsematon kasvainperäinen kipu: potilaiden, jotka vaativat kipulääkitystä, on oltava vakaalla hoidolla tutkimukseen osallistuessa ja oireilevat leesiot, jotka soveltuvat palliatiiviseen sädehoitoon, on hoidettava ennen rekrytointia.
18. Hallitsematon effuusio (pleuraalinen, perikardiaalinen tai askiitti), joka vaatii toistuvia dreenausmenettelyjä (kerran kuukaudessa tai useammin); potilaat, joilla on pysyvät katetrit (esim. PleurX), ovat sallittuja.
19. Hallitsematon hyperkalsemia (>1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > UR) tai oireileva hyperkalsemia, joka vaatii bisfosfonaattihoidon tai denosumabin jatkuvaa käyttöä.
20. Leptomeningeaalitaudin historia.
21. Oireileva CNS-etäpesäke tai hallitsematon CNS-etäpesäke, joka vaatii steroidien annoksen lisäämistä tai vakaata steroidiannosta > 10 mg prednisonia QD.
22. Selkäydinkanavan puristus ilman todisteita siitä, että tauti on ollut kliinisesti vakaa ≥ 2 viikkoa ennen Kierros 1 Päivä 1.
23. Naiskohdat, jotka ovat raskaana, imettävät tai mies-/naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä eivätkä käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
24. Aiempi hoito EZH2- (tai EZH1/2-) estäjillä, paitsi kohortissa 1A, jossa EZH2-estäjät on hyväksytty.
25. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustuloksen tulkintaa.
26. Potilas holhouksen alaisena tai oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksen perusteella vapaudestaan riistettynä tai kykenemätön antamaan suostumustaan.