Wirksamkeit und Sicherheit von Valemetostat bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren. (EZHiSWITCH)

Einschlusskriterien:

1. Patienten sollten das schriftliche Einverständnisformular vor Durchführung protokollspezifischer Verfahren verstehen, unterzeichnen und datieren.
2. Fähigkeit zur Protokolleinhaltung.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte progressive metastasierte oder rezidivierende solide Tumoren haben (wie unten für jeden Tumortyp definiert). Die Diagnose muss in einem Pathologiebericht angegeben und vom Prüfarzt bestätigt werden.
5. Nachweis einer Krankheitsprogression vor Studieneintritt.
6. Alle anderen wirksamen Standardtherapieoptionen müssen ausgeschöpft sein; diese müssen nach aktueller Evidenz für Standardtherapie und EZH1/2-Inhibitoren wirksamer als Valemetostat sein.
7. Verfügbarkeit eines archivierten Gewebeprobenmaterials mit ausreichend Tumorgewebe für die IHC-Bestätigung des Expressionsverlusts (20 Schnitte erforderlich). Bei unzureichendem Archivmaterial sollte eine neue Biopsie geplant werden.

8. Dokumentierte biallelische (homozygote) Deletion von SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 oder anderen SWI/SNF-Untereinheiten im Tumor nachgewiesen durch einen validierten NGS-Test (fest oder flüssig) und bestätigter Expressionsverlust in Tumorzellen durch zentrale IHC.

   Kohorte 1.A - SMARCB1-defekt (max. 1 vorherige Therapielinie) Kohorte 1.B - SMARCA4 (max. 3 vorherige Therapielinien) Kohorte 1.C - ARID1A (max. 2 vorherige Therapielinien) Kohorte 1Ca: Nur Endometrium- und Ovarialklarzellkarzinome Kohorte 1Cb: Andere ARID1A-defekte Tumoren Kohorte 1.D - PBRM1 (mind. 6 Nierenzellkarzinome Klarzelltyp in Phase 1; max. 3 vorherige Therapielinien) Kohorte 1.E - BAP1 (max. 5 Mesotheliome in Phase 1; max. 2 vorherige Therapielinien) Kohorte 1.F - SMARCA2 oder andere SWI/SNF-Untereinheiten (max. 2 vorherige Therapielinien) Kohorte 1.G - Klarzell-Endometrium- oder Ovarialkarzinom SWI/SNF-Wildtyp (max. 2 vorherige Therapielinien) Für die SWI/SNF- oder BAP1-Statusbestimmung verwendetes Gewebe muss < 3 Jahre alt sein; andernfalls sollte eine neue Frischbiopsie durchgeführt werden.

9. Mindestens eine läsion, nicht vorher bestrahlt, messbar nach RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 für Prostatakrebs und mRECIST für Pleuramesotheliom) als ≥10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die einen Kurzachsendurchmesser ≥ 15 mm haben müssen) mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und für wiederholte Beurteilung geeignet.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1 ohne Verschlechterung zum Zeitpunkt der Einschreibung.
11. Erwartete Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

12. Ausreichende hämatologische und Organfunktion, definiert durch folgende Laborergebnisse innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1 Tag 1):

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µL (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening).
    2. Lymphozytenzahl ≥ 500/µL.
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL (Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening nicht erlaubt).
    4. Hämoglobin ≥ 9 g/dL (Transfusion von Erythrozytenkonzentrat innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening nicht erlaubt).
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (ULN) (Probanden mit dokumentiertem/vermutetem Gilbert-Syndrom können Gesamtbilirubin ≤3x ULN und direktes Bilirubin ≤1,5x ULN haben oder Probanden mit Lebermetastasen zu Studienbeginn können Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN haben).
    6. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0× ULN oder ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen.
    7. Albumin ≥ 2,5 g/dL.
    8. Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min (nach Cockcroft-Gault-Formel).
    9. International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Dies gilt nur für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation; Patienten mit therapeutischer Antikoagulation (wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin) sollten eine stabile Dosis haben und müssen eine PT-INR im therapeutischen Bereich haben, wie vom Prüfarzt für angemessen erachtet.

13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings mindestens einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Vor der ersten Studienbehandlung muss innerhalb von 72 Stunden vorher ein negativer Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest oder innerhalb von 24 Stunden vorher ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen bereit sein, ab Einschreibung, während der Behandlungsphase und für 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentendosis hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

    Eine Frau gilt ab Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause (≥ 12 Monate nicht therapiebedingte Amenorrhoe) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie und beidseitige Salpingektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor der ersten Studienmedikamentendosis oder Bestätigung durch Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) >40 mIU/mL und Östradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienbehandlungsdosis eine hochwirksame Verhütungsmethode << ergänzt durch eine Barrieremethode >> zu verwenden oder auf sexuelle Aktivität zu verzichten.
15. Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 3 Monate nach der letzten Studienbehandlungsdosis nicht zu stillen.
16. Sexuell aktive männliche Patienten mit Partnerin im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein oder bereit sein, ab Einschreibung, während der Behandlungsphase und für 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentendosis hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.
17. Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 3 Monate Tage nach der letzten Studienbehandlungsdosis kein Blut zu spenden.
18. Männliche Probanden dürfen ab Screening und während der gesamten Studienphase sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentenverabreichung kein Sperma einfrieren oder spenden.
19. Weibliche Probanden dürfen ab Screening und während der gesamten Studienbehandlungsphase sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentenverabreichung keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen lassen.
20. Patienten sollten in der Lage und bereit sein, Studienvisiten und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.
21. Patienten müssen in einem Sozialversicherungssystem versichert oder Begünstigte eines gleichwertigen Systems sein.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 4 Wochen (außer Beobachtungs- oder nicht-interventionelle klinische Studien).
2. Einnahme der letzten Dosis einer Antikrebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanzen) 21 Tage vor der ersten Studienmedikamentendosis oder fünf Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs, je nachdem, was länger ist.
3. Teilnehmer hatten eine Strahlentherapie, die >20 % des Knochenmarks umfasste, innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1; oder kurative Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.

4. Anamnese eines anderen Primärmalignoms innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1, außer:

   1. Malignom mit kurativer Intention behandelt und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥5 Jahre vor der ersten Studienmedikamentendosis und mit geringem Rückfallrisiko.
   2. Adäquat behandeltes Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Lentigo maligna ohne Krankheitsnachweis.
   3. Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Krankheitsnachweis (z. B. Carcinoma in situ der Zervix, duktales Carcinoma in situ chirurgisch mit kurativer Intention behandelt).

5. Behandlung mit systemischen (>10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und TNF-Hemmer) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie:

   Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei COPD, Mineralokortikoiden bei orthostatischer Hypotonie, niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz und topischen Steroiden bei Hauterkrankungen ist erlaubt.

6. Akute Toxizitäten früherer Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sind, außer Alopezie.
7. Anamnese schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Valemetostat-Tosylat oder einen der Hilfsstoffe.

8. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   1. Nachweis einer QT/QTc-Intervall-Verlängerung (z. B. wiederholte Episoden von QT korrigiert nach Herzfrequenz mit Fridericia-Methode [QTcF] >470 ms) (Mittelwert aus Dreifachbestimmungen) siehe ANHANG 9.
   2. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Screening.
   3. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Screening.
   4. New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 Herzinsuffizienz.
   5. Unkontrollierte Hypertonie (Ruhesystolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg).
   6. Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die obigen Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen unter stabiler kardiologischer Behandlung stehen.
9. Bekannter positiver HIV-Test oder bekanntes erworbenes Immundefektsyndrom.
10. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf akute oder chronische Infektion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis hinweist (Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv oder nachweisbare HBV-DNA oder nachweisbare HCV-RNA).
11. Aktive Tuberkulose.
12. Nachweis einer anhaltenden unkontrollierten systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion, die eine intravenöse Behandlung mit Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert. Hinweis: Probanden mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind teilnahmeberechtigt.
13. Jede aktive unkontrollierte systemische Erkrankung oder andere medizinische Zustände, die vom Prüfarzt als schlecht kontrolliert angesehen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blutungsneigungen.
14. Aktuelle Anwendung von moderaten oder starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren (Tabelle 8).
15. Verabreichung eines attenuierten oder Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher Lebendimpfstoff während der Studie benötigt wird (außer Anti-COVID-19-Impfstoffe).
16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 20 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
17. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die Schmerzmedikation benötigen, müssen bei Studieneintritt unter einem stabilen Regime stehen und symptomatische Läsionen, die für palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor Einschreibung behandelt werden.
18. Unkontrollierter Erguss (pleural, pericardial oder ascites), der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger); Patienten mit liegenden Kathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
19. Unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dL oder korrigiertes Serumcalcium >ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die fortgesetzte Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.
20. Anamnese von Leptomeningealer Erkrankung.
21. Symptomatische oder unkontrollierte ZNS-Metastasierung, die steigende Steroiddosen oder eine stabile Steroiddosis > 10 mg Prednison täglich erfordert.
22. Spinalkanalkompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung klinisch stabil für ≥ 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 war.
23. Schwangere oder stillende weibliche Probanden oder männliche/weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
24. Vorherige Behandlung mit EZH2- (oder EZH1/2-) Inhibitoren, außer für Kohorte 1A, wo EZH2-Inhibitoren zugelassen sind.
25. Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
26. Patient unter Betreuung oder durch gerichtliche oder administrative Entscheidung der Freiheit beraubt oder nicht in der Lage, seine Einwilligung zu geben.