Valemetostat 在选定实体瘤患者中的疗效和安全性。 (EZHiSWITCH)

入选标准：

1. 患者应在执行任何方案特定程序之前理解、签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 能够遵守方案。
3. 年龄≥18岁。
4. 患者必须经组织学或细胞学确诊为进展性转移性或复发性实体瘤（如下文针对每种肿瘤类型的定义）。诊断必须在病理报告中陈述，并由研究者确认。
5. 入组前有疾病进展的证据。
6. 已用尽所有其他标准治疗选择，这些选择在其疾病中已显示疗效，且根据当前标准治疗和EZH1/2抑制剂的证据，预期比valemetostat更有效。
7. 有可用的存档组织样本，含有足够的肿瘤组织用于IHC确认表达缺失（需要20张切片）。如果患者没有足够的存档材料，应安排新的活检。

8. 通过已验证的NGS检测（实体或液体）检测到肿瘤中存在SMARCB1、SMARCA4/2、ARID1A/B、PBRM1、BAP1、SMARCC1/2或其他SWI/SNF的双等位基因（纯合）缺失，并通过中心化IHC确认肿瘤细胞中表达缺失。

   队列1.A - SMARCB1缺陷（最多接受过1线既往治疗） 队列1.B - SMARCA4（最多接受过3线既往治疗） 队列1.C - ARID1A（最多接受过2线既往治疗） 队列1Ca：仅子宫内膜和卵巢透明细胞癌 队列1Cb：其他ARID1A缺陷肿瘤 队列1.D - PBRM1（第1阶段至少包括6例透明细胞肾细胞癌；最多接受过3线既往治疗） 队列1.E - BAP1（第1阶段最多包括5例间皮瘤；最多接受过2线既往治疗） 队列1.F - SMARCA2或其他SWI/SNF亚基（最多接受过2线既往治疗） 队列1.G - SWI/SNF野生型透明细胞子宫内膜或卵巢癌（最多接受过2线既往治疗） 用于评估SWI/SNF或BAP1状态的组织必须＜3年；否则，应进行新的新鲜活检。

9. 根据RECIST v1.1（前列腺癌使用PCWG3/RECIST1.1，胸膜间皮瘤使用mRECIST），至少有一个既往未接受过放疗的病灶可测量，最长直径≥10毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15毫米），可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）评估，且适合重复评估。
10. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1，入组时无恶化。
11. 预计生存期大于12周。

12. 足够的血液学和器官功能，定义为首次研究治疗前3天内（第1周期第1天）获得的以下实验室结果：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500细胞/μL（筛选评估前14天内未接受粒细胞集落刺激因子支持）。
    2. 淋巴细胞计数≥500/μL。
    3. 血小板计数≥100,000/μL（筛选评估前14天内不允许输注血小板）。
    4. 血红蛋白≥9g/dL（筛选评估前14天内不允许输注浓缩红细胞）。
    5. 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）（有记录/疑似吉尔伯特病的受试者总胆红素可≤3倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN，或基线时有肝转移的受试者总胆红素可≤3倍ULN）。
    6. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0倍ULN，或有肝转移时≤5倍ULN。
    7. 白蛋白≥2.5g/dL。
    8. 肌酐清除率≥40 mL/min（根据Cockroft和Gault公式计算）。
    9. 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5倍ULN。这仅适用于未接受治疗性抗凝的患者；接受治疗性抗凝（如低分子肝素或华法林）的患者应处于稳定剂量，且PT-INR必须在研究者认为合适的治疗范围内。

13. 有生育能力的女性必须在筛选评估期间至少有一次血清β-HCG妊娠试验阴性。首次研究治疗给药前72小时内必须有血清β-HCG妊娠试验阴性，或24小时内尿液妊娠试验阴性。有生育能力的女性在筛选时必须血清妊娠试验阴性，并且必须愿意在入组时、治疗期间以及研究药物末次给药后3个月内使用高效避孕措施。

    女性自初潮后直至绝经（≥12个月非治疗引起的闭经）被认为有生育能力，除非永久绝育。永久绝育方法包括子宫切除术、双侧卵巢切除术和双侧输卵管切除术，手术至少在研究药物首次给药前1个月进行，或通过卵泡刺激素（FSH）测试＞40 mIU/mL且雌二醇＜40 pg/mL（＜140 pmol/L）确认。

14. 有性生活的有生育能力女性必须同意在研究期间以及研究治疗末次给药后至少3个月内使用高效避孕方法<<辅以屏障法>>，或禁欲。
15. 参与者必须同意在研究期间或研究治疗末次给药后3个月内不进行母乳喂养。
16. 有生育能力伴侣的男性患者，受试者必须手术绝育或愿意在入组时、治疗期间以及研究药物末次给药后3个月内使用高效避孕措施。
17. 参与者必须同意在研究期间或研究治疗末次给药后3个月内不献血。
18. 男性受试者不得从筛选开始至整个研究期间，以及最终研究药物给药后至少3个月内冷冻或捐赠精子。
19. 女性受试者不得从筛选时开始至整个研究治疗期间，以及最终研究药物给药后至少3个月内捐赠或为自身使用而取卵。
20. 患者应能够并愿意按照方案遵守研究访视和程序。
21. 患者必须加入社会保障体系或同等体系的受益人。

排除标准：

1. 在过去4周内参加另一项使用研究产品的临床研究（观察性或非干预性临床研究除外）。
2. 在研究药物首次给药前21天，或前一药物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过最后一次抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）。
3. 参与者在第1周期第1天前2周内接受过涉及＞20%骨髓的放射治疗；或在第1周期第1天前4周内接受过根治性放射治疗或大手术，或2周内接受过姑息性放射治疗。

4. 在第1周期第1天前5年内有其他原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：

   1. 在研究药物首次给药前≥5年接受过根治性治疗且无已知活动性疾病、复发风险低的恶性肿瘤。
   2. 经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
   3. 经过充分治疗的原位癌，无疾病证据（例如，宫颈原位癌、以根治为目的手术治疗的导管原位癌）。

5. 在第1周期第1天前2周内接受过全身性（＞10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗，或预期在试验期间需要全身性免疫抑制药物：

   允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素治疗直立性低血压患者，使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全，以及使用局部类固醇治疗皮肤疾病。

6. 既往治疗的急性毒性未缓解至≤1级，脱发除外。
7. 有严重过敏、过敏性或其他超敏反应史，对嵌合或人源化抗体或融合蛋白过敏。已知或疑似对甲磺酸valemetostat或任何辅料过敏。

8. 未控制或显著的心血管疾病，包括以下情况：

   1. QT/QTc间期延长证据（例如，重复出现使用Fridericia方法校正心率后的QTc [QTcF] ＞470 ms）（三次测定的平均值），参见附录9。
   2. 筛选前6个月内发生心肌梗死。
   3. 筛选前6个月内未控制的心绞痛。
   4. 纽约心脏协会（NYHA）3级或4级充血性心力衰竭。
   5. 未控制的高血压（静息收缩压＞160 mmHg或舒张压＞100 mmHg）。
   6. 已知左心室射血分数（LVEF）＜40%的患者；已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或LVEF＜50%的患者必须接受稳定的心脏病治疗。
9. 已知HIV检测阳性或已知获得性免疫缺陷综合征。
10. 研究药物首次给药前28天内任何乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒检测阳性，表明急性或慢性感染（乙型肝炎表面抗原阳性或可检测到HBV DNA或可检测到HCV RNA）。
11. 活动性肺结核。
12. 有需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的未控制全身性细菌、真菌或病毒感染证据。注：患有皮肤或指甲局部真菌感染的受试者符合资格。
13. 研究者认为任何未控制的活跃全身性疾病或其他医疗状况控制不佳，包括但不限于出血素质。
14. 目前使用中度或强效细胞色素P450（CYP）3A诱导剂（表8）。
15. 在第1周期第1天前4周内接种过减毒或活疫苗，或预期在研究期间需要接种此类减毒活疫苗（抗COVID-19疫苗除外）。
16. 在第1周期第1天前20天内进行过大手术，或预期在研究过程中需要大手术。
17. 未控制的肿瘤相关疼痛：需要止痛药物的患者必须在研究入组时处于稳定方案，适合姑息性放疗的症状性病灶应在入组前治疗。
18. 需要反复引流（每月一次或更频繁）的未控制积液（胸腔、心包或腹腔积液）；允许留置导管（例如PleurX）的患者。
19. 未控制的高钙血症（＞1.5mmol/L离子钙或Ca＞12mg/dL或校正血清钙＞ULN）或有症状的高钙血症需要持续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗。
20. 有软脑膜疾病病史。
21. 有症状的中枢神经系统转移或未控制的中枢神经系统转移，需要增加类固醇剂量或稳定剂量类固醇＞10 mg泼尼松每日一次。
22. 脊髓压迫，无证据表明疾病在第1周期第1天前已临床稳定≥2周。
23. 怀孕、哺乳的女性受试者或未采用有效避孕方法的育龄男性/女性患者。
24. 既往接受过EZH2（或EZH1/2）抑制剂治疗，但EZH2抑制剂已获批的队列1A除外。
25. 任何研究者认为会干扰研究治疗评估或患者安全性或研究结果解释的状况。
26. 受监护或司法或行政决定剥夺自由或无法给予同意的患者。