Efficacité et sécurité du valémétostat chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées. (EZHiSWITCH)

Critères d'inclusion :

1. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole réalisée.
2. Capacité à se conformer au protocole.
3. Âge ≥ 18 ans.
4. Les patients doivent avoir une tumeur solide métastatique progressive ou récurrente confirmée histologiquement ou cytologiquement (comme défini ci-dessous pour chaque type de tumeur). Le diagnostic doit être mentionné dans un rapport d'anatomopathologie et confirmé par l'investigateur.
5. Preuve de progression de la maladie avant l'entrée dans l'essai.
6. Avoir épuisé toutes les autres options thérapeutiques standard qui ont démontré une efficacité dans leur maladie et sont censées être plus efficaces que le valémétostat sur la base des preuves actuelles pour les soins standard et les inhibiteurs d'EZH1/2.
7. Avoir un échantillon de tissu d'archives disponible avec suffisamment de tissu tumoral pour la confirmation par immunohistochimie (IHC) de la perte d'expression (20 lames requises). Si les patients n'ont pas suffisamment de matériel d'archives, une nouvelle biopsie doit être programmée.

8. Avoir une délétion bi-allélique (homozygote) documentée de SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 ou d'autres sous-unités SWI/SNF dans une tumeur détectée par un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) validé (solide ou liquide) et une perte d'expression confirmée dans les cellules tumorales par IHC centralisée.

   Cohorte 1.A - Défectueuse en SMARCB1 (maximum de 1 ligne de traitement antérieure) Cohorte 1.B - SMARCA4 (maximum de 3 lignes de traitement antérieures) Cohorte 1.C - ARID1A (maximum de 2 lignes de traitement antérieures) Cohorte 1Ca : Endométriose et cancer de l'ovaire à cellules claires uniquement Cohorte 1Cb : Autres tumeurs défectueuses en ARID1A Cohorte 1.D - PBRM1 (avec un minimum de 6 carcinomes rénaux à cellules claires pendant l'étape 1 ; maximum de 3 lignes de traitement antérieures) Cohorte 1.E - BAP1 (avec un maximum de 5 mésothéliomes pendant l'étape 1 ; maximum de 2 lignes de traitement antérieures) Cohorte 1.F - SMARCA2 ou autres sous-unités SWI/SNF (maximum de 2 lignes de traitement antérieures) Cohorte 1.G - Carcinome endométrial ou ovarien à cellules claires de type sauvage SWI/SNF (maximum de 2 lignes de traitement antérieures) Le tissu utilisé pour évaluer le statut SWI/SNF ou BAP1 doit avoir moins de 3 ans ; sinon, une nouvelle biopsie fraîche doit être réalisée.

9. Au moins une lésion, non précédemment irradiée, mesurable selon RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 pour le cancer de la prostate et mRECIST pour le mésothéliome pleural) avec un diamètre le plus long ≥10 mm (sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et adaptée pour une évaluation répétée.
10. État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration au moment de l'inclusion.
11. Espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines.

12. Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement de l'étude (Cycle 1 Jour 1) :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL (sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage).
    2. Numération des lymphocytes ≥ 500/μL.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage).
    4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (la transfusion de concentrés érythrocytaires n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation de dépistage).
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (les sujets avec une maladie de Gilbert documentée/suspectée peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3x LNS et une bilirubine directe ≤ 1,5x LNS ou les sujets avec des métastases hépatiques au départ peuvent avoir une bilirubine totale ≤ 3 × LNS).
    6. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.
    7. Albumine ≥ 2,5 g/dL.
    8. Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockroft et Gault).
    9. Temps de prothrombine (TP) normalisé international (INR) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 x LSN. Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (comme l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent être sous une dose stable et doivent avoir un TP-INR dans la fourchette thérapeutique jugée appropriée par l'Investigateur.

13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir au moins un test de grossesse sérique β-HCG négatif lors de l'évaluation de dépistage. Avant l'administration du premier traitement de l'étude, il doit y avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 72 heures précédentes ou un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédentes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au Dépistage et doivent être disposées à utiliser une contraception hautement efficace, dès l'inclusion, pendant la Période de Traitement, et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

    Une femme est considérée en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à devenir post-ménopausée (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par un traitement) sauf si elle est définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la double ovariectomie et la double salpingectomie avec une chirurgie au moins 1 mois avant la première dose du médicament de l'étude ou confirmée par un test d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

14. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace << complétée par une méthode barrière >>, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
15. Le participant doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
16. Pour les patients masculins sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer, le sujet doit être chirurgicalement stérile ou disposé à utiliser une contraception hautement efficace dès l'inclusion, pendant la Période de Traitement, et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.
17. Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
18. Les sujets masculins ne doivent pas congeler ou donner de sperme à partir du Dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
19. Les sujets féminins ne doivent pas donner, ou prélever pour leur propre usage, d'ovocytes à partir du moment du dépistage et pendant toute la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
20. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.
21. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un système équivalent.

Critères d'exclusion :

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines (à l'exception des études cliniques observationnelles ou non interventionnelles).
2. Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 21 jours avant la première dose du médicament de l'étude, ou cinq demi-vies de l'agent précédent, selon la plus longue durée.
3. Le participant a reçu une radiothérapie englobant > 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ; ou une radiothérapie curative ou une chirurgie majeure dans les 4 semaines ou une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.

4. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le Cycle 1 Jour 1, sauf pour :

   1. Une tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament de l'étude et à faible risque de récidive.
   2. Un cancer de la peau non mélanome ou un lentigo malin adéquatement traité sans preuve de maladie.
   3. Un carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de maladie (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement avec une intention curative).

5. Traitement par corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou autres médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1, ou besoins anticipés de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai :

   L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes pour les patients avec hypotension orthostatique, de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance surrénale et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées est autorisée.

6. Toxicités aiguës des thérapies précédentes qui ne se sont pas résolues à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
7. Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion. Hypersensibilité connue ou suspectée au tosylate de valémétostat ou à l'un des excipients.

8. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, comprenant les éléments suivants :

   1. Preuve de prolongation de l'intervalle QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia [QTcF] > 470 ms) (moyenne de trois déterminations) se référer à l'ANNEXE 9.
   2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le Dépistage.
   3. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le Dépistage.
   4. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la New York Heart Association (NYHA).
   5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
   6. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % ; les patients avec une maladie coronarienne connue, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus, ou une FEVG < 50 % doivent être sous un traitement cardiologique stable.
9. Test positif connu pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
10. Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (antigène de surface de l'hépatite B positif ou ADN du VHB détectable ou ARN du VHC détectable).
11. Tuberculose active.
12. Preuve d'une infection systémique bactérienne, fongique ou virale non contrôlée nécessitant un traitement par antibiotiques, antiviraux ou antifongiques intraveineux. Note : Les sujets avec des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles.
13. Toute maladie systémique active non contrôlée ou autre condition médicale considérée comme mal contrôlée par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques.
14. Utilisation actuelle d'inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP)3A (Tableau 8).
15. Administration d'un vaccin atténué ou vivant dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude (à l'exception des vaccins anti-COVID-19).
16. Procédure chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 ou anticipation d'un besoin de procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude.
17. Douleur liée à la tumeur non contrôlée : les patients nécessitant des médicaments contre la douleur doivent être sous un régime stable à l'entrée dans l'étude et les lésions symptomatiques susceptibles d'être traitées par radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inclusion.
18. Épanchement non contrôlé (pleural, péricardique ou ascite) nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; les patients avec des cathéters à demeure (par exemple PleurX) sont autorisés.
19. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou denosumab.
20. Antécédents de maladie leptoméningée.
21. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées, nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10 mg de prednisone par jour.
22. Compression médullaire sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant ≥ 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1.
23. Sujets féminins enceintes, allaitantes ou patients masculins/féminins en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace.
24. Traitement antérieur avec des inhibiteurs d'EZH2 (ou EZH1/2), sauf pour la cohorte 1A où les inhibiteurs d'EZH2 sont approuvés.
25. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
26. Patient sous tutelle ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.