Effekt og sikkerhet av Valemetostat hos pasienter med utvalgte solide tumorer. (EZHiSWITCH)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.
2. Evne til å følge protokollen.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet progressiv metastatisk eller tilbakevendende solid tumor (som definert nedenfor for hver tumortype). Diagnosen må oppgis i en patologirapport og bekreftes av undersøkeren.
5. Bevis på sykdomsprogresjon før studieopptak.
6. Ha uttømt alle andre standardbehandlingsalternativer som har vist effekt i deres sykdom og forventes å være mer effektive enn valemetostat basert på dagens dokumentasjon for standardbehandling og EZH1/2-hemmere.
7. Ha et arkivert vevsprøve tilgjengelig med tilstrekkelig tumorvev for IHC-bekreftelse av tap av uttrykk (20 preparater kreves). Hvis pasienter ikke har tilstrekkelig arkivmateriale, bør en ny biopsi planlegges.

8. Ha dokumentert bi-allelisk (homozygot) delesjon av SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 eller annen SWI/SNF i en tumor påvist ved en validert NGS-test (fast eller væske) og bekreftet tap av uttrykk i tumorceller ved sentralisert IHC.

   Kohort 1.A - SMARCB1-defekt (maksimalt 1 tidligere behandlingslinje) Kohort 1.B - SMARCA4 (maksimalt 3 tidligere behandlingslinjer) Kohort 1.C - ARID1A (maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer) Kohort 1Ca: Kun endometriecelleklar og ovarialklar celle Kohort 1Cb: Andre ARID1A-defekte tumorer Kohort 1.D - PBRM1 (med minimum 6 klar celle nyrecellekarsinom under fase 1; maksimalt 3 tidligere behandlingslinjer) Kohort 1.E - BAP1 (med maksimalt 5 mesoteliom under fase 1; maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer) Kohort 1.F - SMARCA2 eller andre SWI/SNF-underenheter (maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer) Kohort 1.G - Klar celle Endometrie- eller Ovarialkarsinom SWI/SNF villtype (maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer) Vev brukt for vurdering av SWI/SNF eller BAP1-status må være < 3 år gammelt; ellers bør en ny frisk biopsi utføres.

9. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålt, målbart i henhold til RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 for prostatakreft og mRECIST for pleuralt mesoteliom) som ≥10 mm i lengste diameter (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og egnet for gjentatt vurdering.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring på opptakstidspunktet.
11. Estimert forventet levetid større enn 12 uker.

12. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater innhentet innen 3 dager før første studibehandling (Syklus 1 Dag 1):

    1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500 celler/μL (uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 14 dager før screeningsvurderingen).
    2. Lymfocytantall ≥ 500/μL.
    3. Blodplateantall ≥ 100.000/μL (platelettransfusjon er ikke tillatt innen 14 dager før screeningsvurderingen).
    4. Hemoglobin ≥ 9g/dL (pakket rødt blodcelle-transfusjon er ikke tillatt innen 14 dager før screeningsvurderingen).
    5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (personer med dokumentert/mistenkt Gilberts sykdom kan ha totalt bilirubin ≤3x ULN og direkte bilirubin ≤1,5x ULN eller personer med levermetastaser ved baseline kan ha totalt bilirubin ≤ 3 × ULN).
    6. Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 × ULN ved levermetastaser.
    7. Albumin ≥ 2,5g/dL.
    8. Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (i henhold til Cockroft og Gault formel).
    9. Internasjonal normalisert ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dette gjelder kun for pasienter som ikke mottar terapeutisk antikoagulering; pasienter som mottar terapeutisk antikoagulering (som lavmolekylvekt heparin eller warfarin) bør være på stabil dose og må ha PT-INR innenfor terapeutisk område som ansett passende av undersøkeren.

13. Kvinner i fruktbar alder må ha minst en negativ serum β-HCG graviditetstest under screeningsvurderingen. Før administrering av første studibehandling må det være en negativ serum β-HCG graviditetstest innen 72 timer før eller en negativ urin-graviditetstest innen 24 timer før. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum-graviditetstest ved screening og må være villige til å bruke svært effektiv prevensjon ved opptak, under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

    En kvinne anses som i fruktbar alder etter menarche og til hun blir postmenopausalt (≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) med mindre hun er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral ooforektomi og bilateral salpingektomi med operasjon minst 1 måned før første dose av studiemedikamentet eller bekreftet av follikkelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/mL og estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Seksuelt aktive kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode << supplert med en barriere-metode >>, eller til å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av studibehandling.
15. Deltakeren må samtykke til ikke å amme under studien eller i 3 måneder etter siste dose av studibehandling.
16. For seksuelt aktive mannlige pasienter med partner i fruktbar alder, må subjektet være kirurgisk steril eller villig til å bruke svært effektiv prevensjon ved opptak, under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
17. Deltakeren må samtykke til ikke å donere blod under studien eller i 3 måneder etter siste dose av studibehandling.
18. Mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sperm fra screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 3 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
19. Kvinnelige deltakere må ikke donere, eller hente for egen bruk, egg fra screeningstidspunktet og gjennom hele studiens behandlingsperiode, og i minst 3 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
20. Pasienten bør kunne og være villig til å følge studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokollen.
21. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller mottaker av et tilsvarende system.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene (unntatt observasjons- eller ikke-intervensjonelle kliniske studier).
2. Mottak av siste dose av kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumor-embolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) 21 dager før første dose av studiemedikamentet, eller fem halveringstider av forrige middel, avhengig av hva som er lengst.
3. Deltakeren har hatt stråleterapi som omfatter >20% av beinmargen innen 2 uker før Syklus 1 Dag 1; eller kurativ stråleterapi eller større kirurgi innen 4 uker eller palliativ stråleterapi innen 2 uker før Syklus 1 Dag 1.

4. Historie med en annen primær malignitet innen 5 år før Syklus 1 Dag 1 unntatt:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav risiko for tilbakefall.
   2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
   3. Tilstrekkelig behandlet carcinoma in situ uten tegn på sykdom (f.eks. carcinoma in situ av livmorhalsen, duktal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).

5. Behandling med systemisk (>10 mg daglig prednisonekvivalenter). eller andre immunsuppressive medikamenter (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, deksametason, syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, talidomid og anti-tumor nekrosefaktor-agenter) innen 2 uker før Syklus 1 Dag 1, eller forventet behov for systemiske immunsuppressive medikamenter under studien:

   Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider for pasienter med ortostatisk hypotensi, lavdose supplerende kortikosteroider for adrenokortikal insuffisiens og topiske steroider for kutane sykdommer er tillatt.

6. Akutte toksisiteter fra tidligere terapier som ikke har bedret seg til Grad ≤ 1, med unntak av alopeci.
7. Historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre hypersensitivitetsreaksjoner mot kimeriske eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner. Kjent eller mistenkt hypersensitivitet mot valemetostat tosilat eller noe av hjelpestoffene.

8. Ukontrollert eller signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

   1. Bevis på forlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode [QTcF] >470 ms) (gjennomsnitt av trippelbestemmelser) se VEDLEGG 9.
   2. Myokardieinfarkt innen 6 måneder før screening.
   3. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening.
   4. New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertefeil.
   5. Ukontrollert hypertensjon (hvile systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg).
   6. Pasienter med kjent venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40%; pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertefeil som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50% må være på stabil kardiologisk behandling.
9. Kjent positiv test for HIV eller kjent ervervet immunsvikt-syndrom
10. Enhver positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet (hepatitt B overflateantigen positiv eller påviselig HBV DNA eller påviselig HCV RNA).
11. Aktiv tuberkulose.
12. Bevis på pågående ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som krever behandling med intravenøse antibiotika, antivirale midler eller antimykotika. Merk: Personer med lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler er kvalifisert.
13. Enhver aktiv ukontrollert systemisk sykdom eller annen medisinsk tilstand som anses å være dårlig kontrollert av undersøkeren, inkludert, men ikke begrenset til, blødningsdiatese
14. Nåværende bruk av moderate eller sterke cytochrom P450 (CYP)3A-indusere (Tabell 8)
15. Administrering av attenuert eller levende vaksine innen 4 uker før Syklus 1 Dag 1 eller forventning om at en slik levende attenuert vaksine vil være nødvendig under studien (unntatt anti-COVID-19 vaksiner).
16. Større kirurgisk inngrep innen 20 dager før Syklus 1 Dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien.
17. Ukontrollert tumorrelatert smerte: pasienter som krever smertemedisin må være på et stabilt regime ved studieopptak og symptomatiske lesjoner som kan behandles med palliativ stråleterapi bør behandles før opptak.
18. Ukontrollert effusjon (pleural, perikardial eller ascites) som krever tilbakevendende dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere); pasienter med innvendige katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
19. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonat-terapi eller denosumab.
20. Historie med leptomeningeal sykdom
21. Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrollert CNS-metastase, som krever økende doser av steroider eller stabil dose av steroider > 10mg prednison daglig.
22. Ryggmargskompression uten bevis på at sykdommen har vært klinisk stabil i ≥ 2 uker før Syklus 1 Dag 1.
23. Kvinnelige deltakere som er gravide, ammende eller mannlige/kvinnelige pasienter i reproduktiv alder som ikke benytter en effektiv prevensjonsmetode.
24. Tidligere behandling med EZH2 (eller EZH1/2)-hemmere, unntatt for kohort 1A hvor EZH2-hemmere er godkjent.
25. Enhver tilstand som, etter undersøkerens mening, vil forstyrre evaluering av studibehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultat.
26. Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en juridisk eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke.