Effektivitet og sikkerhed af Valemetostat hos patienter med udvalgte solide tumorer. (EZHiSWITCH)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal forstå, underskrive og datere det skriftlige informerede samtykkeformular inden eventuelle protokolspecifikke procedurer udføres.
2. Evne til at overholde protokollen.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet progressiv metastatisk eller recidiverende solid tumor (som defineret nedenfor for hver tumortype). Diagnosen skal angives i en patologirapport og bekræftes af undersøgeren.
5. Bevis for sygdomsprogression før studieindgang.
6. Har udtømt alle andre standardbehandlingsmuligheder, som har vist effektivitet i deres sygdom, og som forventes at være mere effektive end valemetostat baseret på nuværende evidens for standardbehandling og EZH1/2-hæmmere.
7. Har et arkivtissueprøve tilgængelig med tilstrækkeligt tumortvæv til IHC-bekræftelse af tabt ekspression (20 slides kræves). Hvis patienter ikke har tilstrækkeligt arkivmateriale, skal en ny biopsi planlægges.

8. Har dokumenteret bi-allelt (homozygot) deletion af SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 eller andet SWI/SNF i en tumor påvist ved en valideret NGS-test (fast eller flydende) og bekræftet tab af ekspression i tumorceller ved centraliseret IHC.

   Kohorte 1.A - SMARCB1-defekt (maksimum 1 tidligere behandlingslinje) Kohorte 1.B - SMARCA4 (maksimum 3 tidligere behandlingslinjer) Kohorte 1.C - ARID1A (maksimum 2 tidligere behandlingslinjer) Kohorte 1Ca: Kun endometriecelle og ovarial clear cell Kohorte 1Cb: Andre ARID1A-defekte tumorer Kohorte 1.D - PBRM1 (med minimum 6 clear cell nyrecellekarcinom under fase 1; maksimum 3 tidligere behandlingslinjer) Kohorte 1.E - BAP1 (med maksimum 5 mesothelioma under fase 1; maksimum 2 tidligere behandlingslinjer) Kohorte 1.F - SMARCA2 eller andre SWI/SNF-underenheder (maksimum 2 tidligere behandlingslinjer) Kohorte 1.G - Clear cell endometriecelle- eller ovarialkarcinom SWI/SNF wild-type (maksimum 2 tidligere behandlingslinjer) Væv brugt til vurdering af SWI/SNF- eller BAP1-status skal være < 3 år gammelt; ellers skal en ny frisk biopsi udføres.

9. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, målelig ifølge RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 for prostatakræft og mRECIST for pleural mesothelioma) som ≥10 mm i længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og egnet til gentagen vurdering.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1 uden forværring på indmeldelsestidspunktet.
11. Anslået forventet levetid på mere end 12 uger.

12. Tilstrækkelig hematologisk og organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 3 dage før første studievehandling (Cykel 1 Dag 1):

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/µL (uden granulocyt-kolonistimulerende faktorstøtte inden for 14 dage før screeningsvurderingen).
    2. Lymfocytantal ≥ 500/µL.
    3. Blodpladetal ≥ 100.000/µL (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 14 dage før screeningsvurderingen).
    4. Hæmoglobin ≥ 9g/dL (transfusion med pakket røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 14 dage før screeningsvurderingen).
    5. Total bilirubin ≤ 1,5 ULN (personer med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom kan have total bilirubin ≤3x ULN og direkte bilirubin ≤1,5x ULN eller personer med levermetastaser ved baseline kan have total bilirubin ≤ 3 × ULN).
    6. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0x øvre normale grænse (ULN) eller ≤ 5 × ULN ved levermetastaser.
    7. Albumin ≥ 2,5g/dL.
    8. Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ifølge Cockroft og Gault-formlen).
    9. International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulation; patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation (såsom lavmolekylært vægt heparin eller warfarin), skal være på stabil dosis og skal have PT-INR inden for terapeutisk område som anset passende af undersøgeren.

13. Kvinder i den fertile alder skal have mindst én negativ serum β-HCG graviditetstest under screeningsvurderingen. Før administration af første studievehandling skal der være en negativ serum β-HCG graviditetstest inden for 72 timer før eller en negativ urin-graviditetstest inden for 24 timer før. Kvinder i den fertile alder skal have en negativ serum-graviditetstest ved screening og skal være villige til at bruge højeffektiv prævention ved indmelding, under behandlingsperioden og i 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddeladministration.

    En kvinde betragtes som i den fertile alder efter menarche og indtil hun bliver postmenopausal (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) medmindre permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral ooforektomi og bilateral salpingektomi med kirurgi mindst 1 måned før første dosis af studielægemiddel eller bekræftet af follikelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/mL og estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Seksuelt aktive kvinder i den fertile alder skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode << suppleret af en barriere-metode >>, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under studiet og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af studievehandling.
15. Deltageren skal acceptere ikke at amme under studiet eller i 3 måneder efter sidste dosis af studievehandling.
16. Seksuelt aktive mandlige patienter med partner i den fertile alder, forsøgspersonen skal være kirurgisk steril eller villig til at bruge højeffektiv prævention ved indmelding, under behandlingsperioden og i 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel.
17. Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under studiet eller i 3 måneder dage efter sidste dosis af studievehandling.
18. Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd startende ved screening og gennem hele studieperioden, og i mindst 3 måneder efter sidste studielægemiddeladministration.
19. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente til eget brug æg fra tidspunktet for screening og gennem hele studievehandlingsperioden, og i mindst 3 måneder efter sidste studielægemiddeladministration.
20. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer som pr. protokol.
21. Patienter skal være tilknyttet et socialsikringssystem eller modtager af et tilsvarende system.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et undersøgelsesprodukt i løbet af de sidste 4 uger (undtagen observations- eller ikke-interventions kliniske studier).
2. Modtagelse af sidste dosis af antikræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet undersøgelsesmiddel) 21 dage før første dosis af studielægemiddel, eller fem halveringstider for det foregående middel, alt efter hvad der er længst.
3. Deltageren har haft stråleterapi, der omfatter >20% af knoglemarven inden for 2 uger før Cykel 1 Dag 1; eller kurativ stråleterapi eller større kirurgi inden for 4 uger eller palliativ stråleterapi inden for 2 uger før Cykel 1 Dag 1.

4. Historie med en anden primær malignitet inden for 5 år før Cykel 1 Dag 1 undtagen:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før første dosis af studielægemiddel og med lav risiko for recidiv.
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinoma in situ uden tegn på sygdom (f.eks. carcinoma in situ af cervix, duktal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt).

5. Behandling med systemisk (>10 mg daglig prednisonekvivalenter). eller andre immunsuppressive lægemidler (inklusive men ikke begrænset til prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor nekrosefaktoragenter) inden for 2 uger før Cykel 1 Dag 1, eller forventede krav til systemiske immunsuppressive lægemidler under forsøget:

   Brugen af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider til patienter med ortostatisk hypotension, lavdosis supplementære kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens og topiske steroider til kutane sygdomme er tilladt.

6. Akutte toksiciteter fra tidligere terapier, der ikke er aftaget til Grad ≤ 1, med undtagelse af alopeci.
7. Historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for valemetostat tosylat eller et af hjælpestofferne.

8. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive følgende:

   1. Bevis for forlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagne episoder med QT korrigeret for hjertefrekvens ved brug af Fridericias metode [QTcF] >470 ms) (gennemsnit af triplikatbestemmelser) henvises til BILAG 9.
   2. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
   3. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening.
   4. New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt.
   5. Ukontrolleret hypertension (hvile systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
   6. Patienter med kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40%; patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50% skal være på stabil kardiologisk behandling.
9. Kendt positiv test for HIV eller kendt erhvervet immundefekt syndrom.
10. Enhver positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion inden for 28 dage før første dosis af studielægemiddel (hepatitis B overfladeantigen positiv eller har detekterbar HBV DNA eller detekterbar HCV RNA).
11. Aktiv tuberkulose.
12. Bevis for igangværende ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver behandling med intravenøse antibiotika, antivirale midler eller antimykotika. Bemærk: Personer med lokaliserede svampeinfektioner af hud eller negle er berettigede.
13. Enhver aktiv ukontrolleret systemisk sygdom eller andre medicinske tilstande anset for dårligt kontrolleret af undersøgeren, inklusive, men ikke begrænset til, blødningstendens.
14. Nuværende brug af moderate eller stærke cytochrom P450 (CYP)3A-inducere (Tabel 8).
15. Administration af svækket eller levende vaccine inden for 4 uger før Cykel 1 Dag 1 eller forventning om, at sådan en levende svækket vaccine vil være nødvendig under studiet (undtagen anti-COVID-19 vacciner).
16. Større kirurgisk procedure inden for 20 dage før Cykel 1 Dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure i løbet af studiet.
17. Ukontrolleret tumorrelateret smerte: patienter, der kræver smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved studieindgang, og symptomatiske læsioner egnet til palliativ stråleterapi bør behandles før indmelding.
18. Ukontrolleret effusion (pleural, pericardial eller ascites), der kræver tilbagevendende drænprocedurer (en gang om måneden eller oftere); patienter med indvendige katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
19. Ukontrolleret hyperkalcæmi (>1,5mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hyperkalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonat-terapi eller denosumab.
20. Historie med leptomeningeal sygdom.
21. Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrolleret CNS-metastase, der kræver stigende doser af steroider eller stabil dosis af steroider > 10mg prednison QD.
22. Rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i ≥ 2 uger før Cykel 1 Dag 1.
23. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammende eller mandlige/kvindelige patienter i den reproduktive alder, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
24. Tidligere behandling med EZH2 (eller EZH1/2)-hæmmere, undtagen for kohorte 1A, hvor EZH2-hæmmere er godkendt.
25. Enhver tilstand, der efter undersøgerens mening ville forstyrre evaluering af studievehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller studieresultat.
26. Patient under værgemål eller frataget sin frihed ved en retslig eller administrativ beslutning eller ude af stand til at give sit samtykke.