Účinnost a bezpečnost přípravku Valemetostat u pacientů s vybranými solidními nádory. (EZHiSWITCH)

Kriteria zařazení:

1. Pacient by měl před provedením jakýchkoli specifických postupů protokolu porozumět, podepsat a datovat písemný formulář informovaného souhlasu.
2. Schopnost dodržovat protokol.
3. Věk ≥ 18 let.
4. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený progresivní metastatický nebo recidivující solidní tumor (jak je definováno níže pro každý typ nádoru). Diagnóza musí být uvedena v patologické zprávě a potvrzena vyšetřujícím lékařem.
5. Důkaz progrese onemocnění před vstupem do studie.
6. Vyčerpali všechny ostatní standardní léčebné možnosti, které prokázaly účinnost u jejich onemocnění a které jsou na základě současných důkazů pro standardní léčbu a inhibitory EZH1/2 očekávány jako účinnější než valemetostat.
7. Mít k dispozici archivovaný vzorek tkáně s dostatečným množstvím nádorové tkáně pro IHC potvrzení ztráty exprese (vyžadováno 20 sklíček). Pokud pacienti nemají dostatek archivovaného materiálu, měla by být naplánována nová biopsie.

8. Mít zdokumentovanou bi-allelickou (homozygotní) deleci SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 nebo jiné SWI/SNF v nádoru detekovanou validovaným NGS testem (solidním nebo kapalným) a potvrzenou ztrátu exprese v nádorových buňkách centralizovanou IHC.

   Kohorta 1.A - SMARCB1-defektní (maximálně 1 předchozí léčebná linie) Kohorta 1.B - SMARCA4 (maximálně 3 předchozí léčebné linie) Kohorta 1.C - ARID1A (maximálně 2 předchozí léčebné linie) Kohorta 1Ca: Pouze endometriální a ovariální světlobuněčný karcinom Kohorta 1Cb: Jiné ARID1A-defektní tumory Kohorta 1.D - PBRM1 (s minimálně 6 světlobuněčnými renálními karcinomy během 1. fáze; maximálně 3 předchozí léčebné linie) Kohorta 1.E - BAP1 (s maximálně 5 mezoteliomy během 1. fáze; maximálně 2 předchozí léčebné linie) Kohorta 1.F - SMARCA2 nebo jiné podjednotky SWI/SNF (maximálně 2 předchozí léčebné linie) Kohorta 1.G - Světlobuněčný endometriální nebo ovariální karcinom SWI/SNF wild-type (maximálně 2 předchozí léčebné linie) Tkáň použitá k hodnocení stavu SWI/SNF nebo BAP1 musí být < 3 roky stará; jinak by měla být provedena nová čerstvá biopsie.

9. Alespoň jedna léze, dříve neozařovaná, měřitelná podle RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 pro rakovinu prostaty a mRECIST pro pleurální mezoteliom) jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a vhodná pro opakované hodnocení.
10. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení v době zařazení.
11. Odhadovaná délka života větší než 12 týdnů.

12. Dostatečná hematologická a orgánová funkce, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými do 3 dnů před první studijní léčbou (cyklus 1 den 1):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/µL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 14 dnů před screeningovým hodnocením).
    2. Počet lymfocytů ≥ 500/µL.
    3. Počet trombocytů ≥ 100 000/µL (transfúze trombocytů není povolena do 14 dnů před screeningovým hodnocením).
    4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfúze koncentrovaných erytrocytů není povolena do 14 dnů před screeningovým hodnocením).
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (subjekty s dokumentovaným/podezřením na Gilbertovu nemoc mohou mít celkový bilirubin ≤3x ULN a přímý bilirubin ≤1,5x ULN nebo subjekty s jaterními metastázami výchozí mohou mít celkový bilirubin ≤ 3 × ULN).
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0x horní normální limit (ULN) nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz.
    7. Albumin ≥ 2,5 g/dL.
    8. Clearance kreatininu ≥ 40 mL/min (podle vzorce Cockroft a Gault).
    9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti přijímající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli být na stabilní dávce a musí mít PT-INR v terapeutickém rozmezí, které považuje vyšetřující lékař za vhodné.

13. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít alespoň jeden negativní těhotenský test na sérový β-HCG během screeningového hodnocení. Před podáním první studijní léčby musí být do 72 hodin předem negativní těhotenský test na sérový β-HCG nebo do 24 hodin předem negativní těhotenský test z moči. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra při screeningu a musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci při zařazení, během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.

    Žena je považována za ženu s reprodukčním potenciálem po menarché až do postmenopauzy (≥ 12 měsíců neterapií indukované amenorey), pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální ooforektomii a bilaterální salpingektomii s operací alespoň 1 měsíc před první dávkou studijního léku nebo potvrzenou testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/mL a estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Sexuálně aktivní ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce << doplněné bariérovou metodou >>, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
15. Účastník musí souhlasit, že nebude kojit během studie nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
16. U sexuálně aktivních mužských pacientů s partnerkou s reprodukčním potenciálem musí být subjekt chirurgicky sterilní nebo ochoten používat vysoce účinnou antikoncepci při zařazení, během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.
17. Účastník musí souhlasit, že nebude darovat krev během studie nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
18. Mužští subjekty nesmí zmrazovat ani darovat spermie od screeningu a po celou dobu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
19. Ženské subjekty nesmí darovat nebo odebírat pro vlastní použití vajíčka od doby screeningu a po celou dobu studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
20. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
21. Pacienti musí být přihlášeni k systému sociálního zabezpečení nebo být příjemcem ekvivalentního systému.

Kriteria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii s investigačním přípravkem během posledních 4 týdnů (s výjimkou observačních nebo neintervenčních klinických studií).
2. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, biologické terapie, tumorové embolizace, monoklonálních protilátek, jiného investigačního činidla) 21 dní před první dávkou studijního léku, nebo pět poločasů předchozího činidla, podle toho, co je delší.
3. Účastník podstoupil radiační terapii zahrnující >20% kostní dřeně do 2 týdnů před cyklem 1 den 1; nebo kurativní radiační terapii nebo velký chirurgický výkon do 4 týdnů nebo paliativní radiační terapii do 2 týdnů před cyklem 1 den 1.

4. Historie jiného primárního malignity do 5 let před cyklem 1 den 1 s výjimkou:

   1. Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥5 let před první dávkou studijního léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo lentigo maligna bez důkazů onemocnění.
   3. Adekvátně léčeného karcinomu in situ bez důkazů onemocnění (např. karcinom in situ děložního hrdla, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).

5. Léčba systémovými (>10 mg denně ekvivalentů prednizonu). nebo jinými imunosupresivními léky (včetně, ale ne omezeno na prednizon, dexamethason, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a činidla proti tumor nekrotizujícímu faktoru) do 2 týdnů před cyklem 1 den 1, nebo očekávané požadavky na systémové imunosupresivní léky během studie:

   Použití inhalačních kortikosteroidů pro chronickou obstrukční plicní nemoc, mineralokortikoidů pro pacienty s ortostatickou hypotenzí, nízkodávkovaných doplňkových kortikosteroidů pro adrenokortikální insuficienci a topických steroidů pro kožní onemocnění je povoleno.

6. Akutní toxicity z předchozích terapií, které se nevyřešily na stupeň ≤ 1, s výjimkou alopecie.
7. Historie těžkých alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny. Známá nebo podezření na přecitlivělost na tosylát valemetostatu nebo kteroukoli z pomocných látek.

8. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujícího:

   1. Důkaz prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované epizody QT korigované pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody [QTcF] >470 ms) (průměr z trojnásobného stanovení) viz DODATEK 9.
   2. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem.
   3. Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců před screeningem.
   4. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4.
   5. Nekontrolovaná hypertenze (klidový systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
   6. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40%; pacienti se známým ischemickým onemocněním srdečním, kongestivním srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria, nebo LVEF < 50% musí být na stabilní kardiologické léčbě.
9. Známý pozitivní test na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
10. Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo virus hepatitidy C indikující akutní nebo chronickou infekci do 28 dnů před první dávkou studijního léku (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo detekovatelná HBV DNA nebo detekovatelná HCV RNA).
11. Aktivní tuberkulóza.
12. Důkaz probíhající nekontrolované systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky. Poznámka: Subjekty s lokalizovanými plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů jsou způsobilé.
13. Jakékoli aktivní nekontrolované systémové onemocnění nebo jiné zdravotní stavy považované vyšetřujícím lékařem za špatně kontrolované, včetně, ale ne omezeno na, krvácivé diatézy.
14. Aktuální užívání středních nebo silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A (Tabulka 8).
15. Podání atenuované nebo živé vakcíny do 4 týdnů před cyklem 1 den 1 nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována (s výjimkou vakcín proti COVID-19).
16. Velký chirurgický výkon do 20 dnů před cyklem 1 den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického výkonu během studie.
17. Nekontrolovaná nádorem související bolest: pacienti vyžadující léky proti bolesti musí být na stabilním režimu při vstupu do studie a symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením.
18. Nekontrolovaný výpotek (pleurální, perikardiální nebo ascites) vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji); pacienti s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni.
19. Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/L ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dL nebo korigovaný sérový vápník >ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující užívání bisfosfonátové terapie nebo denosumabu.
20. Historie leptomeningeálního onemocnění.
21. Symptomatické metastázy CNS nebo nekontrolované metastázy CNS, vyžadující zvyšující se dávky steroidů nebo stabilní dávku steroidů > 10 mg prednizonu denně.
22. Komprese míchy bez důkazů, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před cyklem 1 den 1.
23. Ženské subjekty, které jsou těhotné, kojící nebo mužští/ženské pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
24. Předchozí léčba inhibitory EZH2 (nebo EZH1/2), s výjimkou kohorty 1A, kde jsou inhibitory EZH2 schváleny.
25. Jakýkoli stav, který by podle názoru vyšetřujícího lékaře interferoval s hodnocením studijní léčby nebo interpretací bezpečnosti pacienta nebo výsledku studie.
26. Pacient pod opatrovnictvím nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.