Effekt och säkerhet av valemetostat hos patienter med utvalda solida tumörer. (EZHiSWITCH)

Inklusionskriterier:

1. Patienten ska förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs.
2. Förmåga att följa protokollet.
3. Ålder ≥ 18 år.
4. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad progressiv metastaserad eller återkommande solid tumör (enligt definitionen nedan för varje tumörtyp). Diagnosen måste anges i en patologirapport och bekräftas av undersökningsledaren.
5. Bevis på sjukdomsprogression före studieinträde.
6. Ha uttömt alla andra standardbehandlingsalternativ som har visat effekt i deras sjukdom och förväntas vara mer effektiva än valemetostat baserat på nuvarande evidens för standardbehandling och EZH1/2-hämmare.
7. Ha ett arkivtissueprov tillgängligt med tillräckligt tumörvävnad för IHC-bekräftning av förlust av uttryck (20 preparat krävs). Om patienter inte har tillräckligt arkivmaterial, bör en ny biopsi planeras.

8. Ha dokumenterad biallelisk (homozygot) deletion av SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 eller annan SWI/SNF i en tumör upptäckt med ett validerat NGS-test (fast eller flytande) och bekräftad förlust av uttryck i tumörceller genom centraliserad IHC.

   Kohort 1.A - SMARCB1-defekt (maximalt 1 tidigare behandlingslinje) Kohort 1.B - SMARCA4 (maximalt 3 tidigare behandlingslinjer) Kohort 1.C - ARID1A (maximalt 2 tidigare behandlingslinjer) Kohort 1Ca: Endometrie- och ovarial clear cell endast Kohort 1Cb: Andra ARID1A-defekta tumörer Kohort 1.D - PBRM1 (med minst 6 clear cell njurcellscarcinom under fas 1; maximalt 3 tidigare behandlingslinjer) Kohort 1.E - BAP1 (med maximalt 5 mesoteliom under fas 1; maximalt 2 tidigare behandlingslinjer) Kohort 1.F - SMARCA2 eller andra SWI/SNF-subenheter (maximalt 2 tidigare behandlingslinjer) Kohort 1.G - Clear cell endometrie- eller ovarialcarcinom SWI/SNF wild-type (maximalt 2 tidigare behandlingslinjer) Vävnad som används för att bedöma SWI/SNF eller BAP1-status måste vara < 3 år gammal; annars bör en ny färsk biopsi utföras.

9. Minst en lesion, inte tidigare bestrålad, mätbar enligt RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 för prostatacancer och mRECIST för pleuramesoteliom) som ≥10 mm i längsta diametern (förutom lymfknutor som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (DT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och lämplig för upprepad bedömning.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1 utan försämring vid inklusionstillfället.
11. Beräknad förväntad livslängd större än 12 veckor.

12. Tillräcklig hematologisk och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 3 dagar före den första studibehandlingen (Cykel 1 Dag 1):

    1. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 14 dagar före screeningsbedömningen).
    2. Lymfocytantal ≥ 500/μL.
    3. Blodplättetal ≥ 100 000/μL (blodplättstransfusion är inte tillåten inom 14 dagar före screeningsbedömningen).
    4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (packade röda blodkroppstransfusioner är inte tillåtna inom 14 dagar före screeningsbedömningen).
    5. Totalt bilirubin ≤ 1,5x övre referensgräns (URG) (försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom kan ha totalt bilirubin ≤3x URG och direkt bilirubin ≤1,5x URG eller försökspersoner med levermetastaser vid baslinje kan ha totalt bilirubin ≤ 3 × URG).
    6. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0x övre normalgräns (URG) eller ≤ 5 × URG vid levermetastaser.
    7. Albumin ≥ 2,5 g/dL.
    8. Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (enligt Cockroft och Gaults formel).
    9. International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x URG. Detta gäller endast för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) ska vara på stabil dos och måste ha PT-INR inom terapeutiskt intervall som bedöms lämpligt av undersökningsledaren.

13. Kvinnor i fertil ålder måste ha minst ett negativt serum β-HCG graviditetstest under screeningsbedömningen. Innan administration av den första studibehandlingen måste det finnas ett negativt serum β-HCG graviditetstest inom 72 timmar före eller ett negativt urin graviditetstest inom 24 timmar före. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum graviditetstest vid screening och måste vara villiga att använda mycket effektivt preventivmedel, vid inklusion, under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    En kvinna anses vara i fertil ålder efter menarké och tills hon blir postmenopausal (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) om hon inte är permanent steril. Permanent steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral ooforektomi och bilateral salpingektomi med kirurgi minst 1 månad före den första dosen av studieläkemedlet eller bekräftad av follikelstimulerande hormon (FSH)-test >40 mIE/mL och östradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod << kompletterad med en barriärmetod >>, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 3 månader efter den sista dosen av studibehandlingen.
15. Deltagaren måste samtycka till att inte amma under studien eller i 3 månader efter den sista dosen av studibehandlingen.
16. För sexuellt aktiva manliga patienter med partner i fertil ålder måste försökspersonen vara kirurgiskt steril eller villig att använda mycket effektivt preventivmedel vid inklusion, under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
17. Deltagaren måste samtycka till att inte donera blod under studien eller i 3 månader efter den sista dosen av studibehandlingen.
18. Manliga försökspersoner får inte frysa eller donera sperma från screening och under hela studieperioden, och i minst 3 månader efter den sista studieläkemedelsadministrationen.
19. Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiebehandlingsperioden, och i minst 3 månader efter den sista studieläkemedelsadministrationen.
20. Patienten ska kunna och vara villig att följa studiebesök och procedurer enligt protokollet.
21. Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av ett likvärdigt system.

Exklusionskriterier:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med ett undersökningsläkemedel under de senaste 4 veckorna (förutom observations- eller icke-interventionella kliniska studier).
2. Mottagande av den sista dosen av antikancerbehandling (kemo-, immun-, endokrin, målinriktad, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat undersökningsläkemedel) 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller fem halveringstider för det föregående läkemedlet, beroende på vilket som är längst.
3. Deltagaren har fått strålbehandling som omfattar >20% av benmärgen inom 2 veckor före Cykel 1 Dag 1; eller kurativ strålbehandling eller stor kirurgi inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före Cykel 1 Dag 1.

4. Historik av annan primär malignitet inom 5 år före Cykel 1 Dag 1 utom för:

   1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg risk för återfall.
   2. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   3. Tillräckligt behandlat carcinoma in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. cervixcarcinoma in situ, duktalt carcinoma in situ kirurgiskt behandlat med kurativ avsikt).

5. Behandling med systemiska (>10 mg dagligen prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktoragenter) inom 2 veckor före Cykel 1 Dag 1, eller förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under studien:

   Användning av inhalerade kortikosteroider för kroniskt obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider för patienter med ortostatisk hypotoni, lågdos-supplementala kortikosteroider för binjurebarksinsufficiens och topikala steroider för hudsjukdomar är tillåtna.

6. Akuta toxiciteter från tidigare terapier som inte har lösts till Grad ≤ 1, med undantag av alopeci.
7. Historik av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot kimeriska eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner. Känd eller misstänkt överkänslighet mot valemetostat tosylat eller något av hjälpämnena.

8. Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive följande:

   1. Bevis på förlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepade episoder av QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod [QTcF] >470 ms) (genomsnitt av trippelbestämningar) se BILAGA 9.
   2. Myokardieinfarkt inom 6 månader före Screening.
   3. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före Screening.
   4. New York Heart Association (NYHA) Klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt.
   5. Okontrollerad hypertoni (vilande systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg).
   6. Patienter med känd vänsterkammarutdrivningsfraktion (LVEF) < 40%; patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier, eller LVEF < 50% måste vara på stabil kardiologisk behandling.
9. Känt positivt test för HIV eller känd förvärvad immunbristsjukdom.
10. Något positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (hepatit B ytantigen positiv eller har detekterbart HBV-DNA eller detekterbart HCV-RNA).
11. Aktiv tuberkulos.
12. Bevis på pågående okontrollerad systemisk bakteriell, svamp- eller virusinfektion som kräver behandling med intravenösa antibiotika, antivirala eller antimykotika. Notera: Försökspersoner med lokaliserade svampinfektioner i hud eller naglar är berättigade.
13. Någon aktiv okontrollerad systemisk sjukdom eller annat medicinskt tillstånd som bedöms vara dåligt kontrollerat av undersökningsledaren, inklusive men inte begränsat till, blödningsdiates.
14. Nuvarande användning av måttliga eller starka cytochrom P450 (CYP)3A-inducerare (Tabell 8).
15. Administration av försvagat eller levande vaccin inom 4 veckor före Cykel 1 Dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien (förutom anti-COVID-19-vacciner).
16. Stor kirurgisk procedur inom 20 dagar före Cykel 1 Dag 1 eller förväntat behov av en stor kirurgisk procedur under studiens gång.
17. Okontrollerad tumörrelaterad smärta: patienter som kräver smärtmedicin måste vara på ett stabilt schema vid studieinträde och symptomgivande lesioner som är möjliga att behandla med palliativ strålbehandling bör behandlas före inklusion.
18. Okontrollerad effusion (pleural, perikardial eller ascites) som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång per månad eller oftare); patienter med inopererade katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
19. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L jonerat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium >URG) eller symptomgivande hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab.
20. Historik av leptomeningeal sjukdom.
21. Symptomatisk CNS-metastas eller okontrollerad CNS-metastas, som kräver ökande doser av steroider eller stabil dos av steroider > 10 mg prednison dagligen.
22. Ryggmärgskompression utan bevis på att sjukdomen har varit kliniskt stabil i ≥ 2 veckor före Cykel 1 Dag 1.
23. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammande eller manliga/kvinnliga patienter i reproduktiv ålder som inte använder en effektiv preventivmetod.
24. Tidigare behandling med EZH2 (eller EZH1/2)-hämmare, förutom för kohort 1A där EZH2-hämmare är godkända.
25. Något tillstånd som, enligt undersökningsledarens åsikt, skulle störa utvärderingen av studibehandlingen eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.
26. Patient under förmyndarskap eller berövad frihet genom ett domstols- eller förvaltningsbeslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.