進行性婦人科悪性腫瘍に対するBRY812単剤療法の第IIa相試験

適格基準：

• (1) インフォームドコンセントに自ら署名し、試験の性質、目的、手順を理解し、プロトコールに従って試験を完了できる被験者。
• (2) 女性患者、年齢≥18歳（インフォームドコンセント書署名日時点）。
• (3) セントラルラボによる評価でLIV-1陽性。
• (4) 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性婦人科悪性腫瘍の患者は、以下の2つのコホートに登録される：

コホート1（卵巣がん）：

高悪性度漿液性上皮性卵巣がん（EOC）の診断。 過去に1～3ラインの全身的抗がん治療を受けていること。

コホート2（子宮体がんおよび卵巣明細胞がん）：

子宮体がんの場合：再発または転移性進行子宮体がん（肉腫を除くすべての組織型）の診断。 患者は最大3ラインまでの全身療法、白金製剤を含む化学療法、抗PD-1/PD-L1療法を受けていること。

卵巣明細胞がんの場合：病理学的に確認された卵巣明細胞がん。 過去の治療ライン（1～3ライン）の定義はコホート1と同じ。

• (5) RECIST v1.1（固形腫瘍の奏効評価基準）に基づき、少なくとも1つの測定可能病変があること。
• (6) 直近の抗腫瘍治療中または後に画像診断による疾患進行が確認されていること。
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0～1であること。

• (8) 十分な臓器機能および骨髄機能（初回投与前14日以内に細胞、増殖因子、輸血による治療を受けていないこと）、以下に定義：

  1. 血液学：好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L、血小板数（PLT）≥100×10⁹/L、ヘモグロビン（HGB）≥90 g/L。
  2. 肝機能：血清総ビリルビン（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN。
  3. 腎機能：クレアチニンクリアランス（CrCL）（Cockcroft-Gault式による）≥60 mL/分。
• (9) 予想生存期間≥12週間。
• (10) 妊娠可能な女性被験者は、試験登録前に血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）検査で陰性であること。 妊娠可能な女性被験者または女性パートナーがいる男性被験者は、ICF署名から試験薬最終投与後6カ月まで妊娠計画を持たず、コンドームなどの効果的な避妊措置を講じることに同意すること（詳細は付録1参照）。女性は、永久不妊（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術による）でない限り、初潮から閉経（少なくとも12カ月間無月経）まで妊娠可能とみなされる。

除外基準：

• (1) BRY812に対する既往の重度過敏症、または試験薬のいずれかの成分または賦形剤に対する既知の過敏症がある被験者。
• (2) 過去にLIV-1を標的とする薬剤、またはMMAE含有薬剤（MMAEを細胞毒性ペイロードとして利用する抗体薬物複合体（ADC）を含むがこれに限らない）を受けたことがある被験者。
• (3) 試験薬初回投与前2週間以内に全身療法（静脈内投与）を必要とする活動性感染症がある被験者。
• (4) 過去または現在、2つ以上の原発性腫瘍がある被験者（治癒した子宮頸部上皮内がん、皮膚基底細胞がんまたは扁平上皮がん、治療後5年以上安定しているその他の腫瘍を除く）。

• (5) 活動性中枢神経転移の症状がある被験者。ただし、以下に基づき試験責任医師が安定と評価した脳実質転移は除く：

  1. 抗てんかん薬の有無にかかわらず、連続＞12週間発作がない。
  2. 初回投与前2週間以内にグルココルチコイドを必要としない。
  3. 連続2回のMRI検査（少なくとも4週間間隔）で画像上安定状態を示す。
  4. 治療後1カ月以上安定かつ無症状の状態が続いている。

• (6) 重篤な心血管・脳血管疾患および肺疾患がある被験者。以下を含むがこれに限らない：

  1. 登録前6カ月以内の脳卒中、頭蓋内出血、不安定狭心症、うっ血性心不全（NYHAクラスIII-IV）、心筋梗塞、重篤な不整脈（持続性心室頻拍、心室細動など）、先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポアント、症候性肺塞栓症。
  2. 管理不良の高血圧（収縮期血圧≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgの測定が少なくとも連続2回）。
  3. 心エコー（ECHO）またはMUGAで左室駆出率（LVEF）＜50％を示す。
  4. スクリーニング期間中、連続3回の心電図で平均補正QT間隔（Fridericia式による）が延長（＞470 ms）している。
  5. 試験責任医師が臨床的に有意と評価する間質性肺疾患、重度肺機能障害、重度肺線維症、放射線肺炎、その他の肺疾患がある被験者。
• (7) 活動性消化管出血または重度腸閉塞がある被験者。
• (8) 試験薬初回投与前4週間以内に大手術を受けた、または試験中に実施予定の被験者。
• (9) 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往歴がある被験者。
• (10) 初回投与前6カ月以内に診断され、治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（＞6カ月前に診断されたイベントに対する安定した長期維持的抗凝固療法は除く）、または既知の遺伝性または後天性出血・血栓性素因（例：血友病、凝固障害）がある被験者。 低用量予防的抗凝固療法（例：低分子ヘパリン、直接トロンビン阻害薬、第Xa因子阻害薬）は許可される。
• (11) 初回投与前4週間以内または使用薬剤の5半減期以内（いずれか短い方）にCYP3A4および/またはP-gpの強力阻害薬または基質を使用した、または抗腫瘍治療を受け他の臨床試験に参加し他の試験薬を使用した（化学療法、標的療法、免疫療法、生物学的療法（腫瘍ワクチン、サイトカイン、がん制御のための増殖因子など）を含む）被験者。または、試験薬初回投与前1週間以内に抗腫瘍治療として漢方生薬製剤または漢方薬を使用した被験者。
• (12) 試験薬初回投与前4週間以内に放射線療法を受けた被験者。具体的な期間は以下の通り：腹部への緩和的定位放射線療法または全脳放射線療法（WBRT）/広範囲放射線療法は4週間以内、非腹部部位への緩和的定位放射線療法または症状緩和のための限局放射線療法は2週間以内。 さらに、骨髄の＞30％を含む放射線療法の既往歴がある患者は除外される。
• (13) 既往の抗腫瘍療法による毒性がNCI-CTCAE v5.0で定義されたグレード≤1に回復していない（試験責任医師が考慮する無症候性異常検査所見（ALP上昇、高尿酸血症、血糖上昇など）は除く。試験責任医師が安全性リスクなしと判断した毒性（脱毛、色素沈着など）は除く）。
• (14) 活動性または慢性角膜障害、角膜移植の既往歴、または継続的治療/モニタリングを必要とする活動性眼疾患がある被験者。
• (15) 初回投与前4週間以内に生ワクチンを接種した、または試験中生ワクチン接種を予定している被験者。
• (16) 試験薬初回投与前2週間以内に全身コルチコステロイド（メチルプレドニゾロン＞10 mg/日または同等量の他の類似薬）による1週間を超える治療を受けた被験者。
• (17) 初回投与前2週間以内に免疫抑制剤を使用した、または活動性自己免疫疾患の既往がある、または自己免疫疾患の既往歴がある被験者。
• (18) B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性でHBV DNAが正常範囲を超える被験者。またはB型肝炎コア抗体陽性でHBV DNAが正常上限を超えるが、治療中およびフォローアップ中の定期的DNA検査に同意しない、または抗ウイルス療法を受けることに同意しない被験者。C型肝炎ウイルス（HCV）抗体およびHCV RNA陽性の被験者。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性の被験者。梅毒があり全身治療を必要とする被験者。
• (19) インフォームドコンセントの理解と実行を制限する可能性のある精神的または認知的障害がある被験者。
• (20) 妊娠中または授乳中の被験者。
• (21) 試験責任医師の評価により、その他の理由で登録不適格または試験を完了できない可能性がある被験者。