Фаза IIa исследования монотерапии BRY812 при распространённых гинекологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

• (1) Субъекты, которые добровольно подписывают форму информированного согласия, понимают характер, цели и процедуру исследования и способны завершить исследование в соответствии с протоколом;
• (2) Пациентки женского пола, ≥ 18 лет (на дату подписания формы информированного согласия);
• (3) LIV-1 положительный, по оценке центральной лаборатории;
• (4) Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными местно-распространенными или метастатическими гинекологическими злокачественными новообразованиями включаются в две когорты:

Когорта 1 (Рак яичников):

Диагноз высокозлокачественной серозной эпителиальной карциномы яичников (EOC).
Должны были получить от 1 до 3 предыдущих линий системной противоопухолевой терапии.

Когорта 2 (Рак эндометрия и светлоклеточный рак яичников):

Для рака эндометрия: Диагноз рецидивирующего или метастатического рака эндометрия (все гистологии, кроме саркомы).
Пациенты должны были получить до 3 предыдущих линий системной терапии, включая платиносодержащую химиотерапию и терапию анти-PD-1/PD-L1.

Для светлоклеточного рака яичников: Патологически подтвержденный светлоклеточный рак яичников.
Определения предыдущих линий терапии (1-3 линии) такие же, как для Когорты 1.

• (5) Согласно RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях), имеется по крайней мере 1 измеримое поражение;
• (6) Радиографическое прогрессирование заболевания должно было произойти во время или после последней противоопухолевой терапии.
• (7) Статус по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) от 0 до 1;

• (8) Адекватная функция органов и костного мозга (без лечения клетками, факторами роста или трансфузиями в течение 14 дней до первого введения), как определено ниже:

  1. Гематология: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л;
  2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × верхнего предела нормы (ULN), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Функция почек: клиренс креатинина (CrCL) (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин;
• (9) Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
• (10) Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке до включения в исследование.
  Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом или субъекты мужского пола, имеющие партнершу, должны согласиться не планировать беременность и принимать эффективные меры контрацепции, такие как презервативы, с момента подписания ИС до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (подробности см. в Приложении 1); женщины считаются фертильными от менархе до менопаузы (не менее 12 месяцев без менструаций), если они не являются перманентно бесплодными (после гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии).

Критерии исключения:

• (1) Субъекты, у которых ранее была тяжелая гиперчувствительность к BRY812 или известная гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу исследуемого препарата;
• (2) Субъекты, которые ранее получали препараты, нацеленные на LIV-1, или препараты, содержащие MMAE, включая, но не ограничиваясь, конъюгатами антитело-лекарство (ADC), использующими MMAE в качестве цитотоксического агента;
• (3) Субъекты, у которых есть любая активная инфекция, требующая системной терапии внутривенным введением в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;
• (4) Субъекты, у которых в анамнезе или в настоящее время присутствуют два или более первичных опухолей (за исключением излеченной карциномы in situ шейки матки, базальноклеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, и других опухолей, которые были стабильны более 5 лет после лечения);

• (5) Субъекты, у которых есть симптомы активных метастазов в центральной нервной системе, за исключением тех с метастазами в паренхиму головного мозга, оцененными исследователем как стабильные на основании следующих условий:

  1. Отсутствие судорог в течение > 12 последовательных недель с лечением или без лечения противоэпилептическими препаратами;
  2. Глюкокортикоиды не требуются в течение 2 недель до первой дозы;
  3. Два последовательных МРТ-сканирования (с интервалом не менее 4 недель) показывают стабильное состояние на изображениях;
  4. Состояние остается стабильным и бессимптомным более 1 месяца после лечения;

• (6) Субъекты с серьезными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и заболеваниями легких, включая, но не ограничиваясь:

  1. Инсульт, внутричерепное кровоизлияние, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (III-IV класс по NYHA), инфаркт миокарда, тяжелые аритмии (такие как устойчивая желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков), врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия и симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до включения;
  2. Неконтролируемая гипертензия (по крайней мере 2 последовательных измерения систолического артериального давления ≥ 160 мм рт.ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт.ст.);
  3. Эхокардиограмма (ЭхоКГ) или многофазное сканирование (MUGA) показывает фракцию выброса левого желудочка (LVEF) < 50%;
  4. Во время скрининга средний скорректированный (по формуле Фридерисии) интервал QT на трех последовательных электрокардиограммах удлинен (> 470 мс);
  5. Субъекты, у которых есть интерстициальные заболевания легких, тяжелое нарушение функции легких, тяжелый легочный фиброз, лучевой пневмонит и другие заболевания легких, оцененные исследователем как клинически значимые;
• (7) Субъекты, у которых есть активное желудочно-кишечное кровотечение или тяжелая кишечная непроходимость;
• (8) Субъекты, которые перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидается ее проведение во время исследования;
• (9) Субъекты, у которых в анамнезе была аллогенная трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
• (10) Тромбоэмболические события, диагностированные в течение 6 месяцев до первой дозы, требующие терапевтической антикоагуляции (за исключением стабильной, долгосрочной поддерживающей антикоагуляции для событий, диагностированных >6 месяцев назад), или известные наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, нарушения свертываемости).
  Профилактическая антикоагуляция в низких дозах (например, низкомолекулярный гепарин, прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Xa) разрешена;
• (11) Субъекты, которые использовали сильные ингибиторы или субстраты CYP3A4 и/или P-gp в течение 4 недель до первого введения или в течение 5 периодов полувыведения использованного препарата (в зависимости от того, что короче), или которые получали противоопухолевую терапию или участвовали в других клинических исследованиях и использовали другие исследуемые препараты, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, биотерапию (опухолевые вакцины, цитокины или факторы роста для контроля рака) и т.д.; или которые получали готовые препараты китайских сырых лекарств или китайские патентованные лекарства в качестве противоопухолевого лечения в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата;
• (12) Субъекты, которые получали лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, с конкретными сроками следующим образом: в течение 4 недель для паллиативной стереотаксической лучевой терапии на область живота или для облучения всего мозга (WBRT) / широкопольной лучевой терапии; в течение 2 недель для паллиативной стереотаксической лучевой терапии на неабдоминальные участки или ограниченно-полевой лучевой терапии для облегчения симптомов.
  Кроме того, исключаются пациенты с анамнезом лучевой терапии, затрагивающей >30% костного мозга.
• (13) Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии не разрешается до степени ≤ 1 по определению NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных аномальных лабораторных находок, по мнению исследователя, таких как повышенная ЩФ, гиперурикемия, повышенный уровень глюкозы в крови и т.д.; за исключением токсичности, не представляющей риска безопасности, по определению исследователя, такой как алопеция, пигментация и т.д.);
• (14) Субъекты с активными или хроническими нарушениями роговицы, анамнезом трансплантации роговицы или активными заболеваниями глаз, требующими постоянного лечения/мониторинга.
• (15) Субъекты, которые были вакцинированы живой вакциной в течение 4 недель до первой дозы, или которые намерены быть вакцинированы живой вакциной во время исследования;
• (16) Субъекты, которые получали лечение системными кортикостероидами (метилпреднизолон > 10 мг/сут или эквивалентная доза другого подобного препарата) более 1 недели в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;
• (17) Субъекты, которые использовали иммуносупрессанты в течение 2 недель до первой дозы или когда-либо имели активные аутоиммунные заболевания или имели предшествующий анамнез аутоиммунных заболеваний;
• (18) Субъекты, у которых тест на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) положительный, а ДНК HBV превышает нормальный диапазон; или субъекты, у которых тест на антитела к ядру гепатита B положительный, а ДНК HBV превышает верхний предел нормы, но не согласны на регулярное тестирование ДНК во время лечения и наблюдения, или не согласны получать противовирусную терапию; субъекты, у которых тест на антитела к вирусу гепатита C (HCV) и РНК HCV положительный; субъекты, серопозитивные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); субъекты, у которых есть сифилис и которым необходимо получать системное лечение;
• (19) Субъекты, у которых есть любые психические или когнитивные расстройства, которые могут ограничить их понимание и выполнение формы информированного согласия;
• (20) Субъекты, которые беременны или кормят грудью;
• (21) Субъекты, которые не подходят для включения или могут не завершить исследование по другим причинам, по оценке исследователя.