Fas IIa-studie av BRY812-monoterapi vid avancerade gynekologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• (1) Individer som frivilligt undertecknar informerat samtyckesformulär, förstår studiens karaktär, mål och procedur och kan genomföra studien enligt protokollet;
• (2) Patienter av kvinnligt kön, ≥ 18 år (baserat på datumet för undertecknandet av informerat samtyckesformulär);
• (3) LIV-1-positiva, bedömt av ett centralt laboratorium
• (4) Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserade gynekologiska maligniteter inkluderas i två kohorter:

Kohort 1 (Äggstockscancer):

Diagnos av högmalign serös epitelial äggstockscancer (EOC). Måste ha fått 1 till 3 tidigare linjer av systemisk antikancerbehandling.

Kohort 2 (Livmodercancer och Äggstocksklar cellcancer):

För Livmodercancer: Diagnos av återkommande eller metastaserad avancerad livmodercancer (alla histologier utom sarkom). Patienter måste ha fått upp till 3 tidigare linjer av systemisk behandling, platina-baserad kemoterapi och anti-PD-1/PD-L1-terapi.

För Äggstocksklar cellcancer: Patologiskt bekräftad äggstocksklar cellcancer. Definitionerna för tidigare behandlingslinjer (1-3 linjer) är desamma som för Kohort 1.

• (5) Enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) finns minst 1 mätbar lesion;
• (6) Radiografisk sjukdomsprogression måste ha inträffat under eller efter den senaste antikancerbehandlingen.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 till 1;

• (8) Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion (ingen behandling med celler, tillväxtfaktorer eller transfusioner inom 14 dagar före första dosen), definierat enligt nedan:

  1. Hematologi: absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunktion: serumtotalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Njurfunktion: kreatininclearance (CrCL) (baserat på Cockcroft-Gault-ekvationen) ≥ 60 mL/min;
• (9) Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
• (10) Kvinnliga deltagare med fertil potential måste testa negativt för serum human choriongonadotropin (HCG) innan de inkluderas i studien. Kvinnliga deltagare med fertil potential eller manliga deltagare som har en kvinnlig partner måste gå med på att inte ha några graviditetsplaner och använda effektiva preventivmedel som kondomer från undertecknandet av ICF till 6 månader efter sista dosen av studieläkemedlet (se Bilaga 1 för detaljer); kvinnor anses vara fertila från menarke till menopause (minst 12 månader utan menstruation) om de inte är permanent infertila (genom hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Exklusionskriterier:

• (1) Individer som tidigare har haft allvarlig överkänslighet mot BRY812 eller känd överkänslighet mot någon komponent eller hjälpämne i studieläkemedlet;
• (2) Individer som tidigare har fått läkemedel som riktar sig mot LIV-1, eller MMAE-innehållande läkemedel, inklusive men inte begränsat till antikropp-läkemedelkonjugat (ADC) som använder MMAE som cytotoxisk last;
• (3) Individer som har någon aktiv infektion som kräver systemisk behandling via intravenös infusion inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet;
• (4) Individer som tidigare eller nu har två eller fler primära tumörer (exklusive botad cervikal carcinoma in situ, basalcells- eller skivepitelcancer i huden, och andra tumörer som har varit stabila i mer än 5 år efter behandling);

• (5) Individer som har symtom på aktiva centrala nervsystemmetastaser, förutom de med hjärnparenkymmetastaser som bedöms som stabila av undersökaren baserat på följande förhållanden:

  1. Inga kramper inom > 12 på varandra följande veckor med eller utan behandling med antiepileptiska läkemedel;
  2. Glukokortikoider krävs inte inom 2 veckor före första dosen;
  3. Två på varandra följande MRI-undersökningar (med minst 4 veckors mellanrum) visar stabil tillstånd på avbildning;
  4. Tillstånden förblir stabila och asymptomatiska i mer än 1 månad efter behandling;

• (6) Individer med allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar samt lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

  1. Stroke, intrakraniell blödning, instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III-IV), hjärtinfarkt, svåra arytmier (som ihållande ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer), medfödd långt QT-syndrom, torsade de pointes och symtomgivande lungemboli inom 6 månader före inkludering;
  2. Okontrollerad hypertoni (minst 2 på varandra följande mätningar av systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) visar vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50%;
  4. Under screeningsperioden är det genomsnittliga korrigerade (enligt Fridercias formel) QT-intervallet på tre på varandra följande elektrokardiogram förlängt (> 470 ms);
  5. Individer som har interstitiella lungsjukdomar, svårt nedsatt lungfunktion, svår lungfibros, strålpneumonit och andra lungsjukdomar som bedöms som kliniskt signifikanta av undersökaren;
• (7) Individer som har aktiv gastrointestinal blödning eller svår tarmobstruktion;
• (8) Individer som har genomgått större kirurgi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet eller förväntas genomgå det under studien;
• (9) Individer som har en historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;
• (10) Tromboemboliska händelser diagnostiserade inom 6 månader före första dosen som kräver terapeutisk antikoagulation (förutom stabil, långsiktig underhållsantikoagulation för händelser diagnostiserade >6 månader sedan), eller känd ärftlig eller förvärvad blödnings- och trombostendens (t.ex. hemofili, koagulationsrubbningar). Profylaktisk antikoagulation i låga doser (t.ex. lågmolekylärt heparin, direkta trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare) är tillåten;
• (11) Individer som har använt starka hämmare eller substrat av CYP3A4 och/eller P-gp inom 4 veckor före första doseringen eller inom 5 halveringstider av det använda läkemedlet (beroende på vilket som är kortare), eller som har fått antikancerbehandling eller deltagit i andra kliniska studier och använt andra studieläkemedel, inklusive kemoterapi, målriktad terapi, immunterapi, bioterapi (tumörvacciner, cytokiner eller tillväxtfaktorer för cancerkontroll), etc.; eller som har fått preparerade skivor av kinesiska råvaror eller kinesiska patentmediciner som antikancerbehandling inom 1 vecka före första dosen av studieläkemedlet;
• (12) Individer som har fått strålbehandling inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet, med specifika tidsramar enligt följande: inom 4 veckor för palliativ stereotaktisk strålbehandling till buken eller för helhjärnstrålbehandling (WBRT)/bredfältsstrålbehandling; inom 2 veckor för palliativ stereotaktisk strålbehandling till icke-abdominella områden eller begränsad fältsstrålbehandling för symtomlindring. Dessutom exkluderas patienter med en historia av strålbehandling som involverar >30% av benmärgen.
• (13) Toxicitet från tidigare antineoplastisk behandling har inte återgått till grad ≤ 1 enligt definitionen av NCI-CTCAE v5.0 (förutom asymptomatiska onormala laboratoriefynd som bedöms av undersökaren, såsom förhöjd ALP, hyperurikemi, förhöjt blodsocker, etc.; förutom toxicitet utan säkerhetsrisk som bedöms av undersökaren, såsom håravfall, pigmentering, etc.);
• (14) Individer med aktiva eller kroniska hornhinneåkommor, en historia av hornhinne transplantation, eller aktiva ögonsjukdomar som kräver pågående behandling/övervakning.
• (15) Individer som har vaccinerats med ett levande vaccin inom 4 veckor före första dosen, eller som avser att vaccineras med ett levande vaccin under studien;
• (16) Individer som har fått mer än 1 veckas behandling med systemiska kortikosteroider (metylprednisolon > 10 mg/dag eller en ekvivalent dos av annat liknande läkemedel) inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet;
• (17) Individer som har använt immunosuppressiva läkemedel inom 2 veckor före första dosen eller en gång haft aktiva autoimmuna sjukdomar eller haft en tidigare historia av autoimmuna sjukdomar;
• (18) Individer som testar positivt för hepatit B ytantigen (HBsAg) med HBV-DNA utanför normalområdet; eller individer som testar positivt för hepatit B kärnantikropp med HBV-DNA över övre normalgräns, men inte går med på regelbunden DNA-testning under behandling och uppföljning, eller inte går med på att få antiviral behandling; individer som testar positivt för hepatit C-virus (HCV) antikropp och HCV-RNA; individer som är seropositiva för human immunbristvirus (HIV); individer som har syfilis och behöver få systemisk behandling;
• (19) Individer som har några psykiska eller kognitiva störningar som kan begränsa deras förståelse och utförande av informerat samtyckesformulär;
• (20) Individer som är gravida eller ammar;
• (21) Individer som inte är kvalificerade för inkludering eller som inte kan slutföra studien på grund av andra skäl enligt undersökarens bedömning.