Estudo de Fase IIa do BRY812 em Monoterapia em Neoplasias Ginecológicas Avançadas

Critérios de Inclusão:

• (1) Indivíduos que voluntariamente assinem o formulário de consentimento informado, compreendam a natureza, objetivos e procedimento do estudo e sejam capazes de completar o estudo de acordo com o protocolo;
• (2) Doentes do sexo feminino, com idade ≥ 18 anos (com base na data de assinatura do formulário de consentimento informado);
• (3) Positivo para LIV-1, conforme avaliado por um laboratório central
• (4) Doentes com neoplasias ginecológicas localmente avançadas ou metastáticas confirmadas histológica ou citologicamente são inscritas em duas coortes:

Cohorte 1 (Cancro do Ovário):

Diagnóstico de carcinoma epitelial seroso de alto grau do ovário (CEO). Deve ter recebido 1 a 3 linhas anteriores de terapia antineoplásica sistémica.

Cohorte 2 (Cancro do Endométrio e Carcinoma de Células Claras do Ovário):

Para Cancro do Endométrio: Diagnóstico de carcinoma do endométrio avançado recidivante ou metastático (todas as histologias exceto sarcoma). As doentes devem ter recebido até 3 linhas anteriores de terapia sistémica, quimioterapia à base de platina e terapia anti-PD-1/PD-L1.

Para Carcinoma de Células Claras do Ovário: Carcinoma de células claras do ovário confirmado patologicamente. As definições para linhas de terapia anteriores (1-3 linhas) são as mesmas da Cohorte 1.

• (5) De acordo com os RECIST v1.1 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), há pelo menos 1 lesão mensurável;
• (6) A progressão da doença radiográfica deve ter ocorrido durante ou após a terapia antitumoral mais recente.
• (7) Estado do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1;

• (8) Função adequada dos órgãos e da medula óssea (sem tratamento com células, fatores de crescimento ou transfusões dentro de 14 dias antes da primeira administração), conforme definido abaixo:

  1. Hematologia: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Função hepática: bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN;
  3. Função renal: depuração de creatinina (CrCL) (com base na equação de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• (9) Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
• (10) Indivíduos do sexo feminino com potencial de fertilidade devem testar negativo para gonadotrofina coriónica humana (HCG) sérica antes de serem inscritas no estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial de fertilidade ou indivíduos do sexo masculino que tenham uma parceira devem concordar em não ter planos de gravidez e tomar medidas contraceptivas eficazes, como preservativos, desde a assinatura do CFI até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo (ver Anexo 1 para detalhes); as mulheres são consideradas férteis desde a menarca até à menopausa (pelo menos 12 meses sem menstruação) a menos que sejam permanentemente inférteis (através de histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

Critérios de Exclusão:

• (1) Indivíduos que tenham hipersensibilidade grave anterior ao BRY812 ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente do medicamento do estudo;
• (2) Indivíduos que tenham recebido anteriormente medicamentos que têm como alvo o LIV-1, ou medicamentos contendo MMAE, incluindo, mas não se limitando a, conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) que utilizam MMAE como carga citotóxica;
• (3) Indivíduos que tenham qualquer infeção ativa que requeira terapia sistémica por infusão intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• (4) Indivíduos que tenham presença anterior ou atual de dois ou mais tumores primários (excluindo carcinoma cervical in situ curado, carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele, e outros tumores que tenham estado estáveis por mais de 5 anos após o tratamento);

• (5) Indivíduos que tenham sintomas de metástases ativas do sistema nervoso central, exceto aqueles com metástases do parênquima cerebral avaliadas como estáveis pelo investigador com base nas seguintes condições:

  1. Sem convulsões dentro de > 12 semanas consecutivas com ou sem tratamento de medicamentos antiepiléticos;
  2. Glicocorticoides não são necessários dentro das 2 semanas anteriores à primeira dose;
  3. Duas ressonâncias magnéticas consecutivas (com pelo menos 4 semanas de intervalo) mostram um estado estável na imagem;
  4. As condições permanecem estáveis e assintomáticas por mais de 1 mês após o tratamento;

• (6) Indivíduos com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves e doenças pulmonares, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da NYHA), enfarte do miocárdio, arritmias graves (como taquicardia ventricular sustentada e fibrilhação ventricular), síndrome do QT longo congénita, torsades de pointes e embolia pulmonar sintomática dentro de 6 meses antes da inscrição;
  2. Hipertensão não controlada (pelo menos 2 medições consecutivas de pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  3. Ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
  4. Durante o período de triagem, o intervalo QT corrigido (pela fórmula de Fridercia) médio em três eletrocardiogramas consecutivos está prolongado (> 470 ms);
  5. Indivíduos que tenham doenças intersticiais pulmonares, função pulmonar gravemente prejudicada, fibrose pulmonar grave, pneumonite por radiação e outras doenças pulmonares avaliadas pelo investigador como clinicamente significativas;
• (7) Indivíduos que tenham hemorragia gastrointestinal ativa ou obstrução intestinal grave;
• (8) Indivíduos que tenham sido submetidos a cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou que se espera que sejam realizadas durante o estudo;
• (9) Indivíduos que tenham um historial de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico;
• (10) Eventos tromboembólicos diagnosticados dentro de 6 meses antes da primeira dose que requeiram anticoagulação terapêutica (exceto para anticoagulação de manutenção estável e de longo prazo para eventos diagnosticados há >6 meses), ou tendências hemorrágicas e trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas (por exemplo, hemofilia, distúrbios de coagulação). Anticoagulação profilática em doses baixas (por exemplo, heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos da trombina ou inibidores do fator Xa) é permitida;
• (11) Indivíduos que tenham usado inibidores ou substratos fortes do CYP3A4 e/ou P-gp dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento usado (o que for mais curto), ou que tenham recebido terapia antitumoral ou participado em outros estudos clínicos e usado outros medicamentos de estudo, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, bioterapia (vacinas tumorais, citocinas ou fatores de crescimento para controlo do cancro), etc.; ou que tenham recebido preparações de ervas chinesas ou medicamentos chineses patenteados como tratamento antitumoral dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• (12) Indivíduos que tenham recebido radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, com prazos específicos conforme segue: dentro de 4 semanas para radioterapia estereotáxica paliativa no abdómen ou para radioterapia de todo o cérebro (WBRT) / radioterapia de campo amplo; dentro de 2 semanas para radioterapia estereotáxica paliativa em locais não abdominais ou radioterapia de campo limitado para alívio de sintomas. Além disso, doentes com historial de radioterapia envolvendo >30% da medula óssea são excluídos.
• (13) A toxicidade da terapia antineoplásica anterior não se resolve para grau ≤ 1 conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto para achados laboratoriais anormais assintomáticos considerados pelo investigador, como fosfatase alcalina elevada, hiperuricemia, glicemia elevada, etc.; exceto para toxicidade sem risco de segurança determinado pelo investigador, como alopecia, pigmentação, etc.);
• (14) Indivíduos com distúrbios corneanos ativos ou crónicos, historial de transplante de córnea ou doenças oculares ativas que requeiram tratamento/monitorização contínuos.
• (15) Indivíduos que tenham sido vacinados com uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou que pretendam ser vacinados com uma vacina viva durante o estudo;
• (16) Indivíduos que tenham recebido mais de 1 semana de tratamento com corticosteroides sistémicos (metilprednisolona > 10 mg/dia ou uma dose equivalente de outro medicamento similar) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• (17) Indivíduos que tenham usado imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou que tenham tido doenças autoimunes ativas ou um historial prévio de doenças autoimunes;
• (18) Indivíduos que testem positivo para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) com DNA do HBV além do intervalo normal; ou indivíduos que testem positivo para o anticorpo do núcleo da hepatite B com DNA do HBV além do limite superior do normal, mas não concordem com testes regulares de DNA durante o tratamento e seguimento, ou não concordem em receber terapia antiviral; indivíduos que testem positivo para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV; indivíduos que sejam soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH); indivíduos que tenham sífilis e necessitem de receber tratamento sistémico;
• (19) Indivíduos que tenham quaisquer distúrbios mentais ou cognitivos que possam limitar a sua compreensão e execução do formulário de consentimento informado;
• (20) Indivíduos que estejam grávidas ou a amamentar;
• (21) Indivíduos que não sejam elegíveis para inscrição ou que possam não ser capazes de completar o estudo devido a outras razões pela avaliação do investigador.