BRY812-monoterapian vaiheen IIa tutkimus edistyneissä gynekologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa

Osallistumiskriteerit:

• (1) Koehenkilöt, jotka allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen, ymmärtävät tutkimuksen luonteen, tavoitteet ja menettelyt sekä pystyvät suorittamaan tutkimuksen protokollan mukaisesti;
• (2) Naispotilaat, ikää ≥ 18 vuotta (perustuen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoituspäivään);
• (3) LIV-1-positiivinen, keskitetyn laboratorion arvioimana
• (4) Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen gynekologinen pahanlaatuinen kasvain, jaotellaan kahteen kohorttiin:

Kohortti 1 (Munasarjasyöpä):

Diagnoosi korkea-asteisesta seroosista epiteliaalisesta munasarjasyövästä (EOC). On saatava 1–3 edellistä systemaattista syöpähoitoa.

Kohortti 2 (Kohdunrungon syöpä ja munasarjan kirkassolusyöpä):

Kohdunrungon syöpä: Diagnoosi toistuvasta tai etäpesäkkeisestä edistyneestä kohdunrungon karsinoomasta (kaikki histologiat paitsi sarkooma). Potilaiden on saatava enintään 3 edellistä systemaattista hoitoa, platinaan perustuvaa kemoterapiaa ja anti-PD-1/PD-L1-hoitoa.

Munasarjan kirkassolusyöpä: Patologisesti vahvistettu munasarjan kirkassolusyöpä. Edellisten hoitorivien määritelmät (1–3 hoitoriviä) ovat samat kuin kohortissa 1.

• (5) RECIST v1.1:n (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mukaan on vähintään 1 mitattava leesio;
• (6) Radiografisen taudin etenemisen on tapahtunut viimeisimmän antisyöpähoidon aikana tai sen jälkeen.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tila 0–1;

• (8) Riittävä elin- ja luuytimen toiminta (ei soluja, kasvutekijöitä tai verensiirtoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta), kuten alla määritelty:

  1. Hematologia: absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, verihiutaleiden lukumäärä (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l, hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/l;
  2. Maksatoiminta: seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Munuaistoiminta: kreatiniinipuhdistus (CrCL) (Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella) ≥ 60 ml/min;
• (9) Odotettu elossaolo ≥ 12 viikkoa;
• (10> Naissubjekteilla, joilla on hedelmällisyyspotentiaali, on oltava negatiivinen seerumin ihmisen korialgonadotropiini (HCK)-testi ennen tutkimukseen osallistumista. Naissubjekteilla, joilla on hedelmällisyyspotentiaali, tai miespuolisilla subjekteilla, joilla on naispuolinen kumppani, on suostuttava olemaan tekemättä raskaussuunnitelmia ja käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten kondomeja, ICF:n allekirjoitushetkestä 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (katso tarkemmat tiedot liitteestä 1); naisia pidetään hedelmällisinä menarkesta menopaussiin (vähintään 12 kuukautta ilman kuukautisia) ellet he ole pysyvästi hedelmättömiä (hysterektomian, molempien munatorvien poiston tai molempien munasarjojen poiston kautta).

Poissulkemiskriteerit:

• (1) Subjekteilla, joilla on aiempi vakava yliherkkyys BRY812:lle tai tunnettu yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeen komponenttiin tai apuaineeseen;
• (2) Subjekteilla, jotka ovat aiemmin saaneet LIV-1:een kohdistuvia lääkkeitä tai MMAE:tä sisältäviä lääkkeitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vasta-aine-lääkekonjugaatteihin (ADC), jotka käyttävät MMAE:tä sytotoksisena kuormana;
• (3) Subjekteilla, joilla on mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa laskimonsisäisellä infuusiolla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta;
• (4) Subjekteilla, joilla on aiemmin tai nykyään kaksi tai useampaa primaarista kasvainta (lukuun ottamatta parannettua kohdunkaulan paikallista karsinoomaa, ihon tyvisolusyöpää tai levyepiteelisarcoomaa ja muita kasvaimia, jotka ovat olleet vakaana yli 5 vuotta hoidon jälkeen);

• (5) Subjekteilla, joilla on aktiivisten keskushermostometastasien oireita, paitsi niillä, joilla tutkija arvioi aivoparenkymametastasit vakaiksi seuraavien ehtojen perusteella:

  1. Ei kouristuskohtauksia >12 peräkkäisen viikon sisällä, riippumatta siitä, onko käytetty epilepsialääkkeitä vai ei;
  2. Glukokortikoideja ei tarvita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
  3. Kaksi peräkkäistä MRI-kuvausta (vähintään 4 viikon välein) osoittavat vakaata tilaa kuvantamisessa;
  4. Olotila pysyy vakaana ja oireettomana yli kuukauden hoidon jälkeen;

• (6) Subjekteilla, joilla on vakavia sydän- ja verisuonisairauksia sekä keuhkosairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  1. Aivohalvaus, aivoverenvuoto, epävakaa rintakipu, sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III–IV), sydäninfarkti, vakavat rytmihäiriöt (kuten jatkuva kammiotakykardia ja kammiovärinä), synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, torsade de pointes ja oireellinen keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen rekrytointia;
  2. Hallitsematon verenpaine (vähintään 2 peräkkäistä mittauksista, joissa systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogrammi (ECHO) tai multigated acquisition -skannaus (MUGA) osoittaa vasemman kammion poiskulutostehokkuuden (LVEF) < 50 %;
  4. Seulonnan aikana kolmen peräkkäisen elektrokardiogrammin keskimääräinen korjattu (Fridercian kaavalla) QT-intervalli on pitkittynyt (> 470 ms);
  5. Subjekteilla, joilla on interstisiaalisia keuhkosairauksia, vakaa hengitysvajaus, vakaa keuhkofibroosi, säteilykeuhkokuume ja muut tutkijan arvioimat kliinisesti merkittävät keuhkosairaudet;
• (7) Subjekteilla, joilla on aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto tai vakava suoliston tukos;
• (8) Subjekteilla, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai joille leikkaus odotetaan tutkimuksen aikana;
• (9) Subjekteilla, joilla on allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron historia;
• (10) Tromboemboliset tapahtumat, jotka on diagnosoitu 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta ja jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota (lukuun ottamatta vakaita, pitkäaikaisia ylläpitohoitotapahtumille, jotka on diagnosoitu >6 kuukautta sitten), tai tunnetut perinnölliset tai hankitut verenvuoto- ja tromboositaipumukset (esim. hemofilia, hyytymishäiriöt). Matalan annoksen ennaltaehkäisevä antikoagulaatio (esim. matalan molekyylipainon hepariini, suorat trombiini-inhibiittorit tai faktorin Xa -inhibiittorit) on sallittu;
• (11) Subjekteilla, jotka ovat käyttäneet CYP3A4:n ja/tai P-gp:n vahvoja inhibiittoreita tai substraatteja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai käytetyn lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on lyhyempi), tai jotka ovat saaneet antisyöpähoitoa tai osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja käyttäneet muita tutkimuslääkkeitä, mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia, biologinen hoito (syöpärokotteet, sytokiinit tai kasvutekijät syövän hallintaan) jne.; tai jotka ovat saaneet kiinalaisten raakalääkkeiden tai kiinalaisten patenttilääkkeiden valmistettuja viipaleita antisyöpähoidoksi 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta;
• (12) Subjekteilla, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tietyillä aikajaksoilla seuraavasti: 4 viikon sisällä palliatiiviselle stereotaktiselle vatsan sädehoidolle tai kokoaivosädehoidolle (WBRT) / laajakenttäsädehoidolle; 2 viikon sisällä palliatiiviselle stereotaktiselle ei-vatsan sädehoidolle tai rajoitetun kentän sädehoidolle oireiden lievittämiseksi. Lisäksi potilaat, joilla on sädehoitohistoria, joka kattaa >30 % luuytimestä, suljetaan pois.
• (13) Aiemman antineoplastisen hoidon myrkyllisyys ei palaudu asteeseen ≤ 1 NCI-CTCAE v5.0:n määritelmän mukaisesti (lukuun ottamatta tutkijan arvioimia oireettomia poikkeavia laboratoriolöydöksiä, kuten kohonnut ALP, hyperurikemia, kohonnut verensokeri jne.; lukuun ottamatta myrkyllisyyttä, jolla ei ole turvallisuusriskiä tutkijan määrittämänä, kuten kaljuus, pigmentaatio jne.);
• (14) Subjekteilla, joilla on aktiivisia tai kroonisia sarveiskalvohäiriöitä, sarveiskalvon siirron historia tai aktiivisia silmäsairauksia, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa/seurantaa.
• (15) Subjekteilla, jotka ovat saaneet elävää rokottetta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jotka aikovat saada elävää rokottetta tutkimuksen aikana;
• (16) Subjekteilla, jotka ovat saaneet yli 1 viikon systemaattista kortikosteroidihoidon (metyyliprednisoloni > 10 mg/päivä tai vastaava annos muuta vastaavaa lääkettä) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta;
• (17) Subjekteilla, jotka ovat käyttäneet immuunivasteen estäjiä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai joilla on ollut aktiivisia autoimmuunisairauksia tai aiempi autoimmuunisairauksien historia;
• (18) Subjekteilla, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) HBV-DNA:n ollessa normaaliarvojen ulkopuolella; tai subjekteilla, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydin vasta-aine HBV-DNA:n ollessa normaaliarvon ylärajan yläpuolella, mutta jotka eivät suostu säännölliseen DNA-testaukseen hoidon ja seurannan aikana tai eivät suostu vastustuskykyhoitoon; subjekteilla, joilla on positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) vasta-aine ja HCV-RNA; subjekteilla, joilla on positiivinen ihmisen immunikatupuutostaudin (HIV) serotesti; subjekteilla, joilla on kuppa ja jotka tarvitsevat systemaattista hoitoa;
• (19) Subjekteilla, joilla on mielenterveys- tai kognitiivisia häiriöitä, jotka voivat rajoittaa tietoon perustuvan suostumuksen ymmärtämistä ja noudattamista;
• (20) Subjekteilla, jotka ovat raskaana tai imettävät;
• (21) Subjekteilla, jotka eivät ole kelvollisia osallistumaan tai eivät ehkä pysty suorittamaan tutkimusta muista syistä tutkijan arvioimana.