Estudio de Fase IIa de BRY812 en Monoterapia para Neoplasias Ginecológicas Avanzadas

Criterios de inclusión:

• (1) Sujetos que firmen voluntariamente el formulario de consentimiento informado, comprendan la naturaleza, objetivos y procedimiento del estudio y puedan completar el estudio según el protocolo;
• (2) Pacientes de sexo femenino, ≥ 18 años de edad (basado en la fecha de firma del consentimiento informado);
• (3) Positivo para LIV-1, evaluado por un laboratorio central;
• (4) Se inscriben pacientes con tumores ginecológicos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente en dos cohortes:

Cohorte 1 (Cáncer de ovario):

Diagnóstico de cáncer epitelial de ovario seroso de alto grado (EOC). Debe haber recibido de 1 a 3 líneas previas de terapia sistémica contra el cáncer.

Cohorte 2 (Cáncer de endometrio y carcinoma de células claras de ovario):

Para Cáncer de Endometrio: Diagnóstico de carcinoma endometrial avanzado recurrente o metastásico (todas las histologías excepto sarcoma). Los pacientes deben haber recibido hasta 3 líneas previas de terapia sistémica, quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-1/PD-L1.

Para Carcinoma de Células Claras de Ovario: Carcinoma de células claras de ovario confirmado patológicamente. Las definiciones para líneas de terapia previa (1-3 líneas) son las mismas que para la Cohorte 1.

• (5) Según RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos), hay al menos 1 lesión medible;
• (6) Debe haber ocurrido progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de la terapia antitumoral más reciente.
• (7) Estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1;

• (8) Función adecuada de órganos y médula ósea (sin tratamiento con células, factores de crecimiento o transfusiones dentro de los 14 días previos a la primera administración), definida a continuación:

  1. Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN;
  3. Función renal: aclaramiento de creatinina (CrCL) (basado en la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• (9) Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
• (10) Las sujetos femeninas con potencial de fertilidad deben dar negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) sérica antes de ser inscritas en el estudio. Las sujetos femeninas con potencial de fertilidad o los sujetos masculinos que tengan una pareja femenina deben acordar no planificar embarazos y tomar medidas anticonceptivas efectivas como condones desde la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (ver Anexo 1 para detalles); las mujeres se consideran fértiles desde la menarquia hasta la menopausia (al menos 12 meses sin menstruación) a menos que sean permanentemente infértiles (mediante histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral).

Criterios de exclusión:

• (1) Sujetos que tengan hipersensibilidad previa grave a BRY812 o hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente del fármaco del estudio;
• (2) Sujetos que hayan recibido previamente fármacos dirigidos a LIV-1, o fármacos que contengan MMAE, incluidos pero no limitados a conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) que utilicen MMAE como carga citotóxica;
• (3) Sujetos que tengan cualquier infección activa que requiera terapia sistémica por infusión intravenosa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;
• (4) Sujetos que tengan presencia previa o actual de dos o más tumores primarios (excluyendo carcinoma in situ de cuello uterino curado, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, y otros tumores que hayan estado estables por más de 5 años después del tratamiento);

• (5) Sujetos que tengan síntomas de metástasis activas del sistema nervioso central, excepto aquellos con metástasis del parénquima cerebral evaluadas como estables por el investigador basándose en las siguientes condiciones:

  1. Sin convulsiones dentro de > 12 semanas consecutivas con o sin tratamiento con fármacos antiepilépticos;
  2. No se requieren glucocorticoides dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis;
  3. Dos escaneos consecutivos de resonancia magnética (con al menos 4 semanas de diferencia) muestran un estado estable en imágenes;
  4. Las condiciones permanecen estables y asintomáticas por más de 1 mes después del tratamiento;

• (6) Sujetos con enfermedades graves cardiovasculares, cerebrovasculares y pulmonares, incluyendo pero no limitado a:

  1. Accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA III-IV), infarto de miocardio, arritmias graves (como taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), síndrome de QT largo congénito, torsades de pointes, y embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses antes de la inscripción;
  2. Hipertensión no controlada (al menos 2 mediciones consecutivas de presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  3. Ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigate (MUGA) muestra fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50%;
  4. Durante el período de cribado, el intervalo QT corregido (por la fórmula de Fridericia) promedio en tres electrocardiogramas consecutivos está prolongado (> 470 ms);
  5. Sujetos que tengan enfermedades pulmonares intersticiales, función pulmonar gravemente deteriorada, fibrosis pulmonar grave, neumonitis por radiación, y otras enfermedades pulmonares evaluadas por el investigador como clínicamente significativas;
• (7) Sujetos que tengan hemorragia gastrointestinal activa u obstrucción intestinal grave;
• (8) Sujetos que se hayan sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o se espere que se realice durante el estudio;
• (9) Sujetos que tengan antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico;
• (10) Eventos tromboembólicos diagnosticados dentro de los 6 meses previos a la primera dosis que requieran anticoagulación terapéutica (excepto para anticoagulación de mantenimiento estable a largo plazo para eventos diagnosticados >6 meses antes), o tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (p. ej., hemofilia, trastornos de la coagulación). Se permite anticoagulación profiláctica a dosis bajas (p. ej., heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de trombina o inhibidores del factor Xa);
• (11) Sujetos que hayan usado inhibidores o sustratos fuertes de CYP3A4 y/o P-gp dentro de las 4 semanas antes de la primera dosificación o dentro de 5 vidas medias del fármaco usado (lo que sea más corto), o que hayan recibido terapia antitumoral o participado en otros estudios clínicos y usado otros fármacos de estudio, incluidos quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, bioterapia (vacunas contra el cáncer, citocinas o factores de crecimiento para control del cáncer), etc.; o que hayan recibido preparados de hierbas chinas crudas o medicamentos patentados chinos como tratamiento antitumoral dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
• (12) Sujetos que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, con plazos específicos como sigue: dentro de 4 semanas para radioterapia estereotáctica paliativa al abdomen o para radioterapia de cerebro completo (WBRT) / radioterapia de campo amplio; dentro de 2 semanas para radioterapia estereotáctica paliativa a sitios no abdominales o radioterapia de campo limitado para alivio de síntomas. Adicionalmente, se excluyen pacientes con antecedentes de radioterapia que involucre >30% de la médula ósea.
• (13) La toxicidad de la terapia antineoplásica previa no se resuelve a grado ≤ 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto hallazgos de laboratorio anormales asintomáticos considerados por el investigador, como ALP elevada, hiperuricemia, glucosa sanguínea elevada, etc.; excepto toxicidad sin riesgo de seguridad determinado por el investigador, como alopecia, pigmentación, etc.);
• (14) Sujetos con trastornos corneales activos o crónicos, antecedentes de trasplante de córnea, o enfermedades oculares activas que requieran tratamiento/monitoreo continuo.
• (15) Sujetos que hayan sido vacunados con una vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, o que tengan la intención de ser vacunados con una vacuna viva durante el estudio;
• (16) Sujetos que hayan recibido más de 1 semana de tratamiento con corticosteroides sistémicos (metilprednisolona > 10 mg/día o dosis equivalente de otro fármaco similar) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio;
• (17) Sujetos que hayan usado inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis o que alguna vez hayan tenido enfermedades autoinmunes activas o tengan antecedentes previos de enfermedades autoinmunes;
• (18) Sujetos que den positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) con ADN de HBV fuera del rango normal; o sujetos que den positivo para anticuerpo del núcleo de hepatitis B con ADN de HBV por encima del límite superior normal, pero no acepten pruebas regulares de ADN durante el tratamiento y seguimiento, o no acepten recibir terapia antiviral; sujetos que den positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC; sujetos que sean seropositivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); sujetos que tengan sífilis y necesiten recibir tratamiento sistémico;
• (19) Sujetos que tengan cualquier trastorno mental o cognitivo que pueda limitar su comprensión y ejecución del formulario de consentimiento informado;
• (20) Sujetos que estén embarazadas o amamantando;
• (21) Sujetos que no sean elegibles para inscripción o que no puedan completar el estudio debido a otras razones según la evaluación del investigador.