Studio di Fase IIa di BRY812 in Monoterapia nelle Neoplasie Ginecologiche Avanzate

Criteri di inclusione:

• (1) Soggetti che firmano volontariamente il modulo di consenso informato, comprendono la natura, gli obiettivi e la procedura dello studio e sono in grado di completare lo studio secondo il protocollo;
• (2) Pazienti di sesso femminile, ≥ 18 anni di età (in base alla data di firma del modulo di consenso informato);
• (3) Positività per LIV-1, valutata da un laboratorio centrale
• (4) Pazienti con tumori ginecologici localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente sono arruolati in due coorti:

Cohort 1 (Carcinoma ovarico):

Diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado (EOC).
Deve aver ricevuto da 1 a 3 linee precedenti di terapia antitumorale sistemica.

Cohort 2 (Carcinoma endometriale e carcinoma ovarico a cellule chiare):

Per il carcinoma endometriale: diagnosi di carcinoma endometriale avanzato recidivante o metastatico (tutte le istologie eccetto il sarcoma).
Le pazienti devono aver ricevuto fino a 3 linee precedenti di terapia sistemica, chemioterapia a base di platino e terapia anti-PD-1/PD-L1.

Per il carcinoma ovarico a cellule chiare: carcinoma ovarico a cellule chiare confermato patologicamente.
Le definizioni per le linee di terapia precedente (1-3 linee) sono le stesse della Cohort 1.

• (5) Secondo RECIST v1.1 (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi), esiste almeno 1 lesione misurabile;
• (6) Deve essere avvenuta una progressione radiografica della malattia durante o dopo la terapia antitumorale più recente.
• (7) Stato Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1;

• (8) Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo (nessun trattamento con cellule, fattori di crescita o trasfusioni entro 14 giorni prima della prima somministrazione), come definito di seguito:

  1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Funzione epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Funzione renale: clearance della creatinina (CrCL) (basata sull'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• (9) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
• (10) Le soggette femminili con potenziale di fertilità devono risultare negative al test per la gonadotropina corionica umana sierica (HCG) prima di essere arruolate nello studio.
  Le soggette femminili con potenziale di fertilità o i soggetti maschi che hanno una partner femminile devono accettare di non avere piani di gravidanza e di adottare misure contraccettive efficaci come il preservativo dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedi Allegato 1 per i dettagli); le femmine sono considerate fertili dal menarca alla menopausa (almeno 12 mesi senza mestruazioni) a meno che non siano permanentemente infertili (attraverso isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

• (1) Soggetti che hanno avuto precedente grave ipersensibilità a BRY812 o ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco in studio;
• (2) Soggetti che hanno precedentemente ricevuto farmaci che prendono di mira LIV-1, o farmaci contenenti MMAE, inclusi ma non limitati a coniugati anticorpo-farmaco (ADC) che utilizzano MMAE come carico citotossico;
• (3) Soggetti che hanno qualsiasi infezione attiva che richiede terapia sistemica per infusione endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
• (4) Soggetti che hanno precedente o attuale presenza di due o più tumori primari (escluso carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle, e altri tumori che sono stati stabili per più di 5 anni dopo il trattamento);

• (5) Soggetti che hanno sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale, eccetto quelli con metastasi del parenchima cerebrale valutate come stabili dallo sperimentatore in base alle seguenti condizioni:

  1. Nessuna crisi epilettica entro > 12 settimane consecutive con o senza trattamento con farmaci antiepilettici;
  2. Non sono richiesti glucocorticoidi entro le 2 settimane prima della prima dose;
  3. Due scansioni MRI consecutive (almeno a 4 settimane di distanza) mostrano uno stato stabile all'imaging;
  4. Le condizioni rimangono stabili e asintomatiche per più di 1 mese dopo il trattamento;

• (6) Soggetti con gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e polmonari, inclusi ma non limitati a:

  1. Ictus, emorragia intracranica, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III-IV), infarto miocardico, aritmie gravi (come tachicardia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), sindrome del QT lungo congenita, torsione di punta ed embolia polmonare sintomatica entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  2. Ipertensione non controllata (almeno 2 misurazioni consecutive di pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg);
  3. Ecocardiogramma (ECHO) o scansione multigate acquisition (MUGA) mostra frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
  4. Durante il periodo di screening, l'intervallo QT corretto (con formula di Fridericia) medio su tre elettrocardiogrammi consecutivi è prolungato (> 470 ms);
  5. Soggetti che hanno malattie polmonari interstiziali, grave compromissione della funzione polmonare, grave fibrosi polmonare, polmonite da radiazioni e altre malattie polmonari valutate dallo sperimentatore come clinicamente significative;
• (7) Soggetti che hanno sanguinamento gastrointestinale attivo o grave ostruzione intestinale;
• (8) Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o per cui è previsto durante lo studio;
• (9) Soggetti che hanno una storia di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
• (10) Eventi tromboembolici diagnosticati entro 6 mesi prima della prima dose che richiedono anticoagulazione terapeutica (eccetto per anticoagulazione di mantenimento a lungo termine stabile per eventi diagnosticati >6 mesi fa), o tendenze emorragiche e trombotiche ereditarie o acquisite note (es. emofilia, disturbi della coagulazione).
  È permessa l'anticoagulazione profilattica a basse dosi (es. eparina a basso peso molecolare, inibitori diretti della trombina o inibitori del fattore Xa);
• (11) Soggetti che hanno usato forti inibitori o substrati di CYP3A4 e/o P-gp entro 4 settimane prima della prima somministrazione o entro 5 emivite del farmaco usato (a seconda di quale sia più breve), o che hanno ricevuto terapia antitumorale o partecipato ad altri studi clinici e usato altri farmaci in studio, inclusi chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, bioterapia (vaccini tumorali, citochine o fattori di crescita per il controllo del cancro), ecc.; o che hanno ricevuto preparati di erbe cinesi crude o medicine cinesi brevettate come trattamento antitumorale entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio;
• (12) Soggetti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, con tempi specifici come segue: entro 4 settimane per radioterapia stereotassica palliativa all'addome o per radioterapia cerebrale totale (WBRT) / radioterapia a campo ampio; entro 2 settimane per radioterapia stereotassica palliativa a siti non addominali o radioterapia a campo limitato per sollievo dei sintomi.
  Inoltre, sono esclusi pazienti con una storia di radioterapia che coinvolge >30% del midollo osseo.
• (13) La tossicità della precedente terapia antineoplastica non si risolve a grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (eccetto per risultati anomali di laboratorio asintomatici considerati dallo sperimentatore, come ALP elevato, iperuricemia, glicemia elevata, ecc.; eccetto per tossicità senza rischio di sicurezza determinato dallo sperimentatore, come alopecia, pigmentazione, ecc.);
• (14) Soggetti con disturbi corneali attivi o cronici, una storia di trapianto di cornea o malattie oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo.
• (15) Soggetti che sono stati vaccinati con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose, o che intendono essere vaccinati con un vaccino vivo durante lo studio;
• (16) Soggetti che hanno ricevuto più di 1 settimana di trattamento con corticosteroidi sistemici (metilprednisolone > 10 mg/giorno o dose equivalente di altro farmaco simile) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
• (17) Soggetti che hanno usato immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose o che hanno avuto una volta malattie autoimmuni attive o hanno una storia precedente di malattie autoimmuni;
• (18) Soggetti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con DNA dell'HBV al di fuori dell'intervallo normale; o soggetti che risultano positivi all'anticorpo dell'epatite B core con DNA dell'HBV al di sopra del limite superiore del normale, ma non accettano test del DNA regolari durante il trattamento e il follow-up, o non accettano di ricevere terapia antivirale; soggetti che risultano positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e RNA dell'HCV; soggetti che sono sieropositivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti che hanno sifilide e devono ricevere trattamento sistemico;
• (19) Soggetti che hanno qualsiasi disturbo mentale o cognitivo che può limitare la loro comprensione ed esecuzione del modulo di consenso informato;
• (20) Soggetti che sono in gravidanza o allattamento;
• (21) Soggetti che non sono idonei all'arruolamento o potrebbero non essere in grado di completare lo studio per altri motivi secondo la valutazione dello sperimentatore.