Fáze IIa studie monoterapie BRY812 u pokročilých gynekologických malignit

Kritéria pro zařazení:

• (1) Subjekty, které dobrovolně podepíší informovaný souhlas, rozumí povaze, cílům a postupu studie a jsou schopny studii dokončit podle protokolu;
• (2) Pacientky, věk ≥ 18 let (na základě data podepsání informovaného souhlasu);
• (3) LIV-1 pozitivní, hodnoceno centrální laboratoří
• (4) Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým gynekologickým maligním onemocněním jsou zařazeny do dvou kohort:

Kohorta 1 (Rakovina vaječníků):

Diagnóza vysoce maligního serózního epiteliálního karcinomu vaječníků (EOC).
Musí mít v anamnéze 1 až 3 předchozí linie systémové protinádorové léčby.

Kohorta 2 (Rakovina endometria a čistobuněčný karcinom vaječníků):

Pro rakovinu endometria: Diagnóza recidivujícího nebo metastatického pokročilého karcinomu endometria (všechny histologie kromě sarkomu).
Pacientky musí mít v anamnéze až 3 předchozí linie systémové léčby, platinovou chemoterapii a anti-PD-1/PD-L1 terapii.

Pro čistobuněčný karcinom vaječníků: Patologicky potvrzený čistobuněčný karcinom vaječníků.
Definice pro předchozí linie léčby (1-3 linie) jsou stejné jako pro Kohortu 1.

• (5) Podle RECIST v1.1 (Kritéria pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů) je přítomna alespoň 1 měřitelná léze;
• (6) Radiografická progrese onemocnění musí nastat během nebo po nejnovější protinádorové terapii.
• (7) Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1;

• (8) Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně (bez léčby krevními produkty, růstovými faktory nebo transfuzemi do 14 dnů před prvním podáním), jak je definováno níže:

  1. Hematologie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, počet trombocytů (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Funkce jater: sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Funkce ledvin: clearance kreatininu (CrCL) (založeno na rovnici Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• (9) Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
• (10) Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní test na sérový lidský choriový gonadotropin (HCG) před zařazením do studie.
  Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem nebo mužské subjekty, které mají ženského partnera, musí souhlasit s tím, že nebudou plánovat těhotenství a budou používat účinná antikoncepční opatření, jako jsou kondomy, od podpisu ICF do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku (podrobnosti viz Příloha 1); ženy jsou považovány za plodné od menarché do menopauzy (alespoň 12 měsíců bez menstruace), pokud nejsou trvale neplodné (hysterektomií, bilaterální salpingektomií nebo bilaterální ooforektomií).

Kritéria vyloučení:

• (1) Subjekty, které měly v minulosti těžkou přecitlivělost na BRY812 nebo známou přecitlivělost na jakoukoli složku nebo pomocnou látku studijního léku;
• (2) Subjekty, které dříve užívaly léky cílené na LIV-1 nebo léky obsahující MMAE, včetně, ale neomezující se na, konjugáty protilátka-lék (ADCs), které využívají MMAE jako cytotoxickou účinnou látku;
• (3) Subjekty, které mají jakoukoli aktivní infekci vyžadující systémovou terapii intravenózní infuzí do 2 týdnů před prvním podáním studijního léku;
• (4) Subjekty, které mají v minulosti nebo současně dva nebo více primárních nádorů (s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a dalších nádorů, které byly po léčbě stabilní déle než 5 let);

• (5) Subjekty, které mají příznaky aktivních metastáz centrálního nervového systému, s výjimkou těch s metastázami v mozkovém parenchymu, které hodnotitel hodnotí jako stabilní na základě následujících podmínek:

  1. Žádné záchvaty po dobu > 12 po sobě jdoucích týdnů s léčbou antiepileptiky nebo bez ní;
  2. Glukokortikoidy nejsou vyžadovány do 2 týdnů před prvním podáním;
  3. Dvě po sobě jdoucí MRI vyšetření (s odstupem alespoň 4 týdnů) ukazují stabilní stav na zobrazení;
  4. Podmínky zůstávají stabilní a bez příznaků déle než 1 měsíc po léčbě;

• (6) Subjekty se závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními onemocněními a plicními onemocněními, včetně, ale neomezující se na:

  1. Cévní mozková příhoda, nitrolební krvácení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III-IV), infarkt myokardu, závažné arytmie (jako je trvalá komorová tachykardie a fibrilace komor), vrozený dlouhý QT syndrom, torsade de pointes a symptomatická plicní embolie do 6 měsíců před zařazením;
  2. Nekontrolovaná hypertenze (alespoň 2 po sobě jdoucí měření systolického krevního tlaku ≥ 160 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) nebo multigated acquisition scan (MUGA) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50%;
  4. Během screeningového období je průměrný korigovaný (podle Fridericiova vzorce) QT interval na třech po sobě jdoucích elektrokardiogramech prodloužen (> 470 ms);
  5. Subjekty, které mají intersticiální plicní onemocnění, těžce narušenou funkci plic, těžkou plicní fibrózu, radiační pneumonitidu a další plicní onemocnění, která hodnotitel hodnotí jako klinicky významná;
• (7) Subjekty, které mají aktivní gastrointestinální krvácení nebo těžkou střevní obstrukci;
• (8) Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před prvním podáním studijního léku nebo u kterých se očekává, že bude proveden během studie;
• (9) Subjekty, které mají v anamnéze alogenní transplantaci orgánu nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk;
• (10) Tromboembolické příhody diagnostikované do 6 měsíců před prvním podáním, které vyžadují terapeutickou antikoagulaci (s výjimkou stabilní, dlouhodobé udržovací antikoagulace pro příhody diagnostikované >6 měsíců předtím), nebo známé dědičné nebo získané sklony ke krvácení a trombóze (např. hemofilie, poruchy srážlivosti).
  Profylaktická antikoagulace v nízkých dávkách (např. nízkomolekulární heparin, přímé inhibitory trombinu nebo inhibitory faktoru Xa) je povolena;
• (11) Subjekty, které užívaly silné inhibitory nebo substráty CYP3A4 a/nebo P-gp do 4 týdnů před prvním podáním nebo do 5 poločasů užívaného léku (podle toho, co je kratší), nebo které podstoupily protinádorovou léčbu nebo se účastnily jiných klinických studií a užívaly jiné studijní léky, včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, biologické terapie (nádorové vakcíny, cytokiny nebo růstové faktory pro kontrolu rakoviny) atd.; nebo které užívaly připravené plátky čínských surových drog nebo čínské patentní léky jako protinádorovou léčbu do 1 týdne před prvním podáním studijního léku;
• (12) Subjekty, které podstoupily radioterapii do 4 týdnů před prvním podáním studijního léku, s konkrétními časovými rámci následovně: do 4 týdnů pro paliativní stereotaktickou radioterapii břicha nebo pro celkovou mozkovou radioterapii (WBRT) / širokopásmovou radioterapii; do 2 týdnů pro paliativní stereotaktickou radioterapii na neabdominálních místech nebo omezenou radioterapii pro úlevu od příznaků.
  Dále jsou vyloučeni pacienti s anamnézou radioterapie zahrnující >30% kostní dřeně.
• (13) Toxicita předchozí protinádorové terapie se nevyřeší na stupeň ≤ 1 podle definice NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických abnormálních laboratorních nálezů, které hodnotitel považuje, jako je zvýšená ALP, hyperurikémie, zvýšená hladina glukózy v krvi atd.; s výjimkou toxicity bez bezpečnostního rizika stanoveného hodnotitelem, jako je alopecie, pigmentace atd.);
• (14) Subjekty s aktivními nebo chronickými poruchami rohovky, anamnézou transplantace rohovky nebo aktivními očními onemocněními vyžadujícími pokračující léčbu/monitorování.
• (15) Subjekty, které byly očkovány živou vakcínou do 4 týdnů před prvním podáním, nebo které mají v úmyslu být očkovány živou vakcínou během studie;
• (16) Subjekty, které podstoupily více než 1 týden léčby systémovými kortikosteroidy (methylprednisolon > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiného podobného léku) do 2 týdnů před prvním podáním studijního léku;
• (17) Subjekty, které užívaly imunosupresiva do 2 týdnů před prvním podáním nebo které měly aktivní autoimunitní onemocnění nebo měly v anamnéze autoimunitní onemocnění;
• (18) Subjekty, které mají pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s HBV DNA mimo normální rozsah; nebo subjekty, které mají pozitivní test na protilátku proti jádru hepatitidy B s HBV DNA nad horní hranicí normálu, ale nesouhlasí s pravidelným testováním DNA během léčby a sledování, nebo nesouhlasí s přijetím antivirové terapie; subjekty, které mají pozitivní test na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA; subjekty, které jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV); subjekty, které mají syfilis a potřebují podstoupit systémovou léčbu;
• (19) Subjekty, které mají jakékoli duševní nebo kognitivní poruchy, které mohou omezit jejich porozumění a provedení informovaného souhlasu;
• (20) Subjekty, které jsou těhotné nebo kojí;
• (21) Subjekty, které nejsou způsobilé k zařazení nebo nemusí být schopny studii dokončit z jiných důvodů podle posouzení hodnotitele.