Badanie fazy IIa monoterapii BRY812 w zaawansowanych nowotworach ginekologicznych

Kryteria włączenia:

• (1) Osoby, które dobrowolnie podpisują świadomą zgodę, rozumieją charakter, cele i procedurę badania oraz są w stanie ukończyć badanie zgodnie z protokołem;
• (2) Pacjentki płci żeńskiej, w wieku ≥ 18 lat (na podstawie daty podpisania świadomej zgody);
• (3) Dodatni wynik LIV-1, oceniony przez centralne laboratorium;
• (4) Pacjentki z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami ginekologicznymi są rekrutowane do dwóch kohort:

Kohorta 1 (Rak jajnika):

Rozpoznanie wysokozróżnicowanego surowiczego nabłonkowego raka jajnika (EOC). Musiały otrzymać od 1 do 3 wcześniejszych linii systemowej terapii przeciwnowotworowej.

Kohorta 2 (Rak trzonu macicy i jasnokomórkowy rak jajnika):

Dla raka trzonu macicy: Rozpoznanie nawrotowego lub przerzutowego zaawansowanego raka trzonu macicy (wszystkie histologie oprócz mięsaka). Pacjentki musiały otrzymać do 3 wcześniejszych linii terapii systemowej, chemioterapii opartej na związkach platyny i terapii anty-PD-1/PD-L1.

Dla jasnokomórkowego raka jajnika: Patologicznie potwierdzony jasnokomórkowy rak jajnika. Definicje dotyczące wcześniejszych linii terapii (1-3 linie) są takie same jak dla kohorty 1.

• (5) Zgodnie z RECIST v1.1 (Kryteria Oceny Odpowiedzi w Nowotworach Litych), istnieje co najmniej 1 mierzalna zmiana;
• (6) Radiograficzna progresja choroby musiała wystąpić podczas lub po najnowszej terapii przeciwnowotworowej.
• (7) Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1;

• (8) Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego (brak leczenia komórkami, czynnikami wzrostu lub transfuzjami w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem), zdefiniowana poniżej:

  1. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Czynność wątroby: całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Czynność nerek: klirens kreatyniny (CrCL) (na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min;
• (9) Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
• (10) Uczestniczki z potencjałem rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu na ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG) w surowicy przed włączeniem do badania. Uczestniczki z potencjałem rozrodczym lub uczestnicy płci męskiej, którzy mają partnerkę płci żeńskiej, muszą zgodzić się na brak planów ciąży i stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, takich jak prezerwatywy, od podpisania ICF do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego (szczegóły w załączniku 1); kobiety uważa się za płodne od menarche do menopauzy (co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki), chyba że są trwale niepłodne (poprzez histerektomię, obustronną salpingektomię lub obustronną owariektomię).

Kryteria wyłączenia:

• (1) Osoby, które wcześniej miały ciężką nadwrażliwość na BRY812 lub znaną nadwrażliwość na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą leku badawczego;
• (2) Osoby, które wcześniej otrzymywały leki ukierunkowane na LIV-1 lub leki zawierające MMAE, w tym, ale nie ograniczając się do, koniugatów przeciwciał z lekiem (ADC) wykorzystujących MMAE jako ładunek cytotoksyczny;
• (3) Osoby, które mają jakąkolwiek aktywną infekcję wymagającą terapii systemowej drogą wlewu dożylnego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego;
• (4) Osoby, które w przeszłości lub obecnie mają dwa lub więcej pierwotnych nowotworów (z wyłączeniem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz innych nowotworów, które były stabilne przez ponad 5 lat po leczeniu);

• (5) Osoby, które mają objawy aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem tych z przerzutami do miąższu mózgu ocenionymi przez badacza jako stabilne na podstawie następujących warunków:

  1. Brak napadów przez > 12 kolejnych tygodni z leczeniem lekami przeciwpadaczkowymi lub bez;
  2. Glukokortykoidy nie są wymagane w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
  3. Dwie kolejne skany MRI (w odstępie co najmniej 4 tygodni) wykazują stan stabilny w obrazowaniu;
  4. Warunki pozostają stabilne i bezobjawowe przez ponad 1 miesiąc po leczeniu;

• (6) Osoby z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi, mózgowo-naczyniowymi i płucnymi, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Udar, krwotok śródczaszkowy, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV NYHA), zawał mięśnia sercowego, ciężkie zaburzenia rytmu (takie jak utrzymująca się częstoskurcz komorowy i migotanie komór), wrodzony zespół długiego QT, torsade de pointes oraz objawowa zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją;
  2. Niekontrolowane nadciśnienie (co najmniej 2 kolejne pomiary ciśnienia skurczowego ≥ 160 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) lub skan wielozadaniowy (MUGA) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%;
  4. Podczas okresu przesiewowego średni skorygowany (według wzoru Fridercii) odstęp QT na trzech kolejnych elektrokardiogramach jest wydłużony (> 470 ms);
  5. Osoby, które mają śródmiąższowe choroby płuc, ciężkie upośledzenie czynności płuc, ciężkie włóknienie płuc, popromienne zapalenie płuc i inne choroby płuc ocenione przez badacza jako klinicznie istotne;
• (7) Osoby, które mają aktywny krwotok z przewodu pokarmowego lub ciężką niedrożność jelit;
• (8) Osoby, które przeszły poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego lub u których planuje się jej wykonanie podczas badania;
• (9) Osoby, które mają w wywiadzie allogeniczny przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych;
• (10) Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zdiagnozowane w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, które wymagają terapeutycznej antykoagulacji (z wyjątkiem stabilnej, długoterminowej podtrzymującej antykoagulacji dla zdarzeń zdiagnozowanych >6 miesięcy temu) lub znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia). Dopuszczalna jest profilaktyczna antykoagulacja w niskich dawkach (np. heparyna drobnocząsteczkowa, bezpośrednie inhibitory trombiny lub inhibitory czynnika Xa);
• (11) Osoby, które stosowały silne inhibitory lub substraty CYP3A4 i/lub P-gp w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania stosowanego leku (w zależności od tego, co jest krótsze), lub które otrzymały terapię przeciwnowotworową lub uczestniczyły w innych badaniach klinicznych i stosowały inne leki badawcze, w tym chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię, bioterapię (szczepionki przeciwnowotworowe, cytokiny lub czynniki wzrostu do kontroli nowotworu) itp.; lub które otrzymały przygotowane plastry chińskich surowych ziół lub chińskie leki patentowe jako leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką leku badawczego;
• (12) Osoby, które otrzymały radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, z określonymi ramami czasowymi jak następuje: w ciągu 4 tygodni dla paliatywnej stereotaktycznej radioterapii brzucha lub dla całomózgowej radioterapii (WBRT) / radioterapii szerokopolowej; w ciągu 2 tygodni dla paliatywnej stereotaktycznej radioterapii miejsc niebędących brzuchem lub ograniczonej radioterapii polowej w celu złagodzenia objawów. Dodatkowo, pacjenci z wywiadem radioterapii obejmującej >30% szpiku kostnego są wykluczeni.
• (13) Toksyczność poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustępuje do stopnia ≤ 1 zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowych wyników laboratoryjnych uznanych przez badacza, takich jak podwyższona ALP, hiperurykemia, podwyższona glikemia itp.; z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa określonego przez badacza, takiej jak łysienie, przebarwienia itp.);
• (14) Osoby z aktywnymi lub przewlekłymi zaburzeniami rogówki, wywiadem przeszczepu rogówki lub aktywnymi chorobami oczu wymagającymi ciągłego leczenia/monitorowania.
• (15) Osoby, które zostały zaszczepione żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub które zamierzają być zaszczepione żywą szczepionką podczas badania;
• (16) Osoby, które otrzymały ponad 1 tydzień leczenia systemowymi kortykosteroidami (metyloprednizolon > 10 mg/dzień lub równoważna dawka innego podobnego leku) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego;
• (17) Osoby, które stosowały leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub które kiedykolwiek miały aktywne choroby autoimmunologiczne lub miały wcześniejszy wywiad chorób autoimmunologicznych;
• (18) Osoby, które mają dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z HBV DNA poza zakresem normy; lub osoby, które mają dodatni wynik przeciwciała anty-HBc z HBV DNA powyżej górnej granicy normy, ale nie zgadzają się na regularne testy DNA podczas leczenia i obserwacji, lub nie zgadzają się na otrzymanie terapii przeciwwirusowej; osoby, które mają dodatni wynik przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i HCV RNA; osoby, które są seropozytywne dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); osoby, które mają kiłę i muszą otrzymać leczenie systemowe;
• (19) Osoby, które mają jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub poznawcze, które mogą ograniczać ich zrozumienie i wykonanie świadomej zgody;
• (20) Osoby, które są w ciąży lub karmią piersią;
• (21) Osoby, które nie kwalifikują się do rekrutacji lub mogą nie być w stanie ukończyć badania z innych powodów według oceny badacza.