BRY812单药治疗晚期妇科恶性肿瘤的IIa期研究

入选标准：

• (1) 自愿签署知情同意书，理解研究性质、目的和程序，并能按照方案完成研究的受试者；
• (2) 女性患者，年龄≥18岁（基于签署知情同意书的日期）；
• (3) 经中心实验室评估为LIV-1阳性；
• (4) 经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性妇科恶性肿瘤患者，纳入两个队列：

队列1（卵巢癌）：

诊断为高级别浆液性上皮性卵巢癌（EOC）。 必须接受过1至3线既往系统性抗癌治疗。

队列2（子宫内膜癌和卵巢透明细胞癌）：

对于子宫内膜癌：诊断为复发性或转移性晚期子宫内膜癌（除肉瘤外的所有组织学类型）。 患者必须接受过最多3线既往系统性治疗，包括铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。

对于卵巢透明细胞癌：经病理学确诊的卵巢透明细胞癌。 既往治疗线数（1-3线）的定义与队列1相同。

• (5) 根据RECIST v1.1（实体瘤疗效评价标准），至少有1个可测量病灶；
• (6) 必须在最近一次抗肿瘤治疗期间或之后出现影像学疾病进展；
• (7) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1；

• (8) 具有足够的器官和骨髓功能（首次给药前14天内未接受细胞、生长因子或输血治疗），定义如下：

  1. 血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L，血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
  2. 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；
  3. 肾功能：肌酐清除率（CrCL）（基于Cockcroft-Gault公式）≥60 mL/min；
• (9) 预期生存期≥12周；
• (10) 有生育潜力的女性受试者在入组前必须进行血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测且结果为阴性。 有生育潜力的女性受试者或伴侣为女性的男性受试者必须同意从签署知情同意书至研究药物末次给药后6个月内无妊娠计划并采取有效避孕措施（如避孕套，详见附录1）；女性从初潮至绝经（至少12个月无月经）被认为具有生育潜力，除非永久不孕（通过子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）。

排除标准：

• (1) 既往对BRY812有严重过敏史或已知对研究药物的任何成分或辅料过敏的受试者；
• (2) 既往接受过靶向LIV-1的药物或含MMAE药物的受试者，包括但不限于以MMAE作为细胞毒性载荷的抗体药物偶联物（ADC）；
• (3) 在研究药物首次给药前2周内，有任何需要静脉输注全身治疗的活动的感染的受试者；
• (4) 既往或当前存在两种或以上原发性肿瘤的受试者（不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，以及治疗后稳定超过5年的其他肿瘤）；

• (5) 有活动性中枢神经系统转移症状的受试者，但研究者基于以下条件评估为稳定的脑实质转移者除外：

  1. 无论是否使用抗癫痫药物，连续>12周无癫痫发作；
  2. 首次给药前2周内无需使用糖皮质激素；
  3. 连续两次MRI扫描（至少间隔4周）显示影像学稳定；
  4. 治疗后病情稳定且无症状超过1个月；

• (6) 患有严重心脑血管疾病和肺部疾病的受试者，包括但不限于：

  1. 入组前6个月内发生卒中、颅内出血、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA III-IV级）、心肌梗死、严重心律失常（如持续性室性心动过速和心室颤动）、先天性长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速和有症状的肺栓塞；
  2. 未控制的高血压（至少连续两次测量收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
  3. 超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）显示左心室射血分数（LVEF）<50%；
  4. 筛选期间，连续三次心电图平均校正（采用Fridercia公式）QT间期延长（>470 ms）；
  5. 患有间质性肺病、严重肺功能受损、严重肺纤维化、放射性肺炎以及研究者评估为具有临床意义的其他肺部疾病的受试者；
• (7) 有活动性胃肠道出血或严重肠梗阻的受试者；
• (8) 在研究药物首次给药前4周内接受过大手术或预计在研究期间进行大手术的受试者；
• (9) 有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史的受试者；
• (10) 首次给药前6个月内诊断的需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件（不包括对>6个月前诊断的事件进行稳定、长期维持的抗凝），或已知的遗传性或获得性出血及血栓形成倾向（如血友病、凝血障碍）。 允许低剂量预防性抗凝（如低分子肝素、直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂）；
• (11) 首次给药前4周内或使用药物5个半衰期内（以较短者为准）使用过CYP3A4和/或P-gp强抑制剂或底物的受试者；或接受过抗肿瘤治疗或参与其他临床研究并使用其他研究药物，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或用于癌症控制的生长因子）等；或在研究药物首次给药前1周内接受过中药饮片或中成药作为抗肿瘤治疗的受试者；
• (12) 在研究药物首次给药前4周内接受过放射治疗的受试者，具体时间线如下：腹部姑息性立体定向放疗或全脑放疗（WBRT）/大野放疗在4周内；非腹部部位的姑息性立体定向放疗或缓解症状的有限野放疗在2周内。 此外，有涉及>30%骨髓放疗史的受试者被排除。
• (13) 既往抗肿瘤治疗的毒性未缓解至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（研究者认为的无症状实验室异常除外，如ALP升高、高尿酸血症、血糖升高等；研究者确定无安全风险的毒性除外，如脱发、色素沉着等）；
• (14) 有活动性或慢性角膜疾病、角膜移植史或需要持续治疗/监测的活动性眼部疾病的受试者；
• (15) 首次给药前4周内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗的受试者；
• (16) 研究药物首次给药前2周内接受超过1周全身性皮质类固醇治疗（甲泼尼龙>10 mg/天或等效剂量的其他类似药物）的受试者；
• (17) 首次给药前2周内使用过免疫抑制剂，或曾患有活动性自身免疫疾病或有自身免疫疾病既往史的受试者；
• (18) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA超出正常范围的受试者；或乙型肝炎核心抗体阳性且HBV DNA超出正常值上限，但不同意在治疗和随访期间定期进行DNA检测，或不同意接受抗病毒治疗的受试者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体和HCV RNA阳性的受试者；人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性的受试者；患有梅毒且需要接受全身治疗的受试者；
• (19) 有任何可能限制其理解和执行知情同意书的精神或认知障碍的受试者；
• (20) 妊娠或哺乳期受试者；
• (21) 研究者评估因其他原因不适合入组或可能无法完成研究的受试者。