Fase IIa-studie af BRY812-monoterapi for avancerede gynækologiske maligne sygdomme

Inklusionskriterier:

• (1) Deltagere, der frivilligt underskriver informeret samtykkeformular, forstår undersøgelsens art, mål og procedure og er i stand til at gennemføre undersøgelsen i henhold til protokollen;
• (2) Kvindelige patienter, ≥ 18 år (baseret på datoen for underskrivelse af informeret samtykkeformular);
• (3) LIV-1 positive, vurderet af et centralt laboratorium
• (4) Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokal avanceret eller metastatisk gynækologisk malignitet inddeles i to kohorter:

Kohorte 1 (Æggestokkræft):

Diagnose af højgradig serøs epitelial æggestokkræft (EOC).
Skal have modtaget 1 til 3 tidligere linjer af systemisk antikræftbehandling.

Kohorte 2 (Livmoderkræft og Klarcelleæggestokkræft):

For Livmoderkræft: Diagnose af recidiverende eller metastatisk avanceret endometriecarcinom (alle histologier undtagen sarkom).
Patienter skal have modtaget op til 3 tidligere linjer af systemisk terapi, platinbaseret kemoterapi og anti-PD-1/PD-L1-terapi.

For Klarcelleæggestokkræft: Patologisk bekræftet ovarial klarcellecarcinom.
Definitionerne for tidligere behandlingslinjer (1-3 linjer) er de samme som for Kohorte 1.

• (5) Ifølge RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) skal der være mindst 1 målebar læsion;
• (6) Radiografisk sygdomsprogression skal være forekommet under eller efter den seneste antikræftbehandling.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 til 1;

• (8) Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion (ingen behandling med celler, vækstfaktorer eller transfusioner inden for 14 dage før den første administration), som defineret nedenfor:

  1. Hæmatologi: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunktion: serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Nyrefunktion: kreatininclearance (CrCL) (baseret på Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 60 mL/min;
• (9) Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
• (10) Kvindelige deltagere med reproduktivt potentiale skal have negativ test for serum human choriongonadotropin (HCG) før de inddrages i undersøgelsen.
  Kvindelige deltagere med reproduktivt potentiale eller mandlige deltagere med en kvindelig partner skal acceptere at have ingen graviditetsplan og anvende effektive præventionsmetoder såsom kondomer fra underskrivelsen af ICF til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin (se Bilag 1 for detaljer); kvinder anses for reproduktive fra menarche til menopause (mindst 12 måneder uden menstruation) medmindre de er permanent infertile (gennem hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Eksklusionskriterier:

• (1) Deltagere, der tidligere har haft alvorlig overfølsomhed over for BRY812 eller kendt overfølsomhed over for ethvert komponent eller hjælpestof i undersøgelsesmedicinen;
• (2) Deltagere, der tidligere har modtaget lægemidler, der målretter LIV-1, eller MMAE-indeholdende lægemidler, herunder men ikke begrænset til antistof-lægemiddelkonjugater (ADCs), der anvender MMAE som den cytotoksiske last;
• (3) Deltagere, der har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi ved intravenøs infusion inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin;
• (4) Deltagere, der tidligere har haft eller nuværende har to eller flere primære tumorer (undtagen helbredt cervixcarcinoma in situ, basalcellecarcinom eller planocellulært carcinom i huden, og andre tumorer, der har været stabile i mere end 5 år efter behandling);

• (5) Deltagere, der har symptomer på aktive centrale nervesystemmetastaser, undtagen dem med hjerneparenkymmetastaser vurderet som stabile af undersøgeren baseret på følgende betingelser:

  1. Ingen krampeanfald inden for > 12 på hinanden følgende uger med eller uden behandling med antiepileptiske lægemidler;
  2. Glukokortikoider kræves ikke inden for 2 uger før første dosis;
  3. To på hinanden følgende MR-scanninger (mindst 4 uger imellem) viser en stabil tilstand på billeddannelse;
  4. Betingelserne forbliver stabile og asymptomatiske i mere end 1 måned efter behandling;

• (6) Deltagere med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme og lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til:

  1. Slagtilfælde, intrakranielt blødning, ustabil angina pectoris, kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III-IV), myokardieinfarkt, svære arytmier (såsom vedvarende ventrikulær takykardi og ventrikulært flimmer), medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes og symptomatisk lungeemboli inden for 6 måneder før inddeling;
  2. Ukontrolleret hypertension (mindst 2 på hinanden følgende målinger af systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
  3. Ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
  4. Under screeningsperioden er det gennemsnitlige korrigerede (ved Fridercias formel) QT-interval på tre på hinanden følgende elektrokardiogrammer forlænget (> 470 ms);
  5. Deltagere, der har interstitielle lungesygdomme, svært nedsat lungfunktion, svær lungefibrose, strålingspneumonitis og andre lungesygdomme vurderet af undersøgeren som klinisk signifikante;
• (7) Deltagere, der har aktiv gastrointestinal blødning eller svær tarmobstruktion;
• (8) Deltagere, der har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin eller forventes gennemført under undersøgelsen;
• (9) Deltagere, der har en historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
• (10) Tromboemboliske hændelser diagnosticeret inden for 6 måneder før første dosis, der kræver terapeutisk antikoagulation (undtagen stabil, langvarig vedligeholdelsesantikoagulation for hændelser diagnosticeret >6 måneder siden), eller kendt arvelig eller erhvervet blødning og trombotisk tendens (f.eks. hæmofili, koagulationsforstyrrelser).
  Profylaktisk antikoagulation i lave doser (f.eks. lavmolekylært heparin, direkte trombinhæmmere eller faktor Xa-hæmmere) er tilladt;
• (11) Deltagere, der har brugt stærke hæmmere eller substrater af CYP3A4 og/eller P-gp inden for 4 uger før første dosering eller inden for 5 halveringstider af det anvendte lægemiddel (afhængig af hvad der er kortere), eller som har modtaget antikræftbehandling eller deltaget i andre kliniske undersøgelser og brugt andre undersøgelsesmediciner, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, bioterapi (kræftvacciner, cytokiner eller vækstfaktorer til kræftkontrol), osv.; eller som har modtaget forarbejdede udsnit af kinesiske råstoffer eller kinesiske patentmediciner som antikræftbehandling inden for 1 uge før første dosis af undersøgelsesmedicin;
• (12) Deltagere, der har modtaget stråleterapi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen, med specifikke tidslinjer som følger: inden for 4 uger for palliativ stereotaktisk stråleterapi til abdomen eller for helhjernestråleterapi (WBRT) / vidtfeltstråleterapi; inden for 2 uger for palliativ stereotaktisk stråleterapi til ikke-abdominale steder eller begrænset feltstråleterapi til symptombedring.
  Derudover er patienter med en historie med stråleterapi, der involverer >30% af knoglemarven, udelukket.
• (13) Toksicitet fra tidligere antineoplastisk terapi opløses ikke til grad ≤ 1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (undtagen asymptomatiske unormale laboratoriefund betragtet af undersøgeren, såsom forhøjet ALP, hyperurikæmi, forhøjet blodsukker, osv.; undtagen toksicitet uden sikkerhedsrisiko bestemt af undersøgeren, såsom hårtab, pigmentering, osv.);
• (14) Deltagere med aktive eller kroniske hornhindeforstyrrelser, en historie med hornhindetransplantation, eller aktive øjensygdomme, der kræver igangværende behandling/overvågning.
• (15) Deltagere, der er blevet vaccineret med en levende vaccine inden for 4 uger før første dosis, eller som agter at blive vaccineret med en levende vaccine under undersøgelsen;
• (16) Deltagere, der har modtaget mere end 1 uges behandling med systemiske kortikosteroider (methylprednisolon > 10 mg/dag eller en ækvivalent dosis af andet lignende lægemiddel) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin;
• (17) Deltagere, der har brugt immunsuppressiva inden for 2 uger før første dosis eller engang har haft aktive autoimmunsygdomme eller har en tidligere historie med autoimmunsygdomme;
• (18) Deltagere, der tester positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) med HBV DNA uden for normalområdet; eller deltagere, der tester positiv for hepatitis B kernestof med HBV DNA uden for den øvre normalgrænse, men som ikke accepterer regelmæssig DNA-testning under behandling og opfølgning, eller som ikke accepterer at modtage antiviral terapi; deltagere, der tester positiv for hepatitis C-virus (HCV) antistof og HCV RNA; deltagere, der er seropositive for human immundefektvirus (HIV); deltagere, der har syfilis og skal modtage systemisk behandling;
• (19) Deltagere, der har nogen psykiske eller kognitive forstyrrelser, der kan begrænse deres forståelse og udførelse af informeret samtykkeformular;
• (20) Deltagere, der er gravide eller ammer;
• (21) Deltagere, der ikke er berettigede til inddeling eller muligvis ikke kan gennemføre undersøgelsen på grund af andre årsager efter undersøgerens vurdering.