Fase IIa-studie av BRY812-monoterapi ved avanserte gynekologiske maligne sykdommer

Inklusjonskriterier:

• (1) Deltakere som frivillig signerer informert samtykkeerklæring, forstår studiens natur, mål og prosedyre og er i stand til å fullføre studien i henhold til protokollen;
• (2) Kvinnelige pasienter, ≥ 18 år (basert på dato for signering av informert samtykkeerklæring);
• (3) LIV-1 positiv, vurdert av et sentralisert laboratorium
• (4) Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk gynekologisk malignitet inkluderes i to kohorter:

Kohort 1 (Eggstokkreft):

Diagnose av høggrads serøs epitelial eggstokkreft (EOC).
Må ha mottatt 1 til 3 tidligere linjer med systemisk kreftbehandling.

Kohort 2 (Livmorhalskreft og Klarcelleeggstokkreft):

For Livmorhalskreft: Diagnose av tilbakevendende eller metastatisk avansert livmorhalskreft (alle histologier unntatt sarkom).
Pasienter må ha mottatt opptil 3 tidligere linjer med systemisk behandling, platina-basert kjemoterapi og anti-PD-1/PD-L1-terapi.

For Klarcelleeggstokkreft: Patologisk bekreftet klarcelleeggstokkreft.
Definisjonene for tidligere behandlingslinjer (1-3 linjer) er de samme som for Kohort 1.

• (5) Ifølge RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), minst 1 målbart lesjon;
• (6) Radiografisk sykdomsprogresjon må ha skjedd under eller etter den siste antikreftbehandlingen.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 til 1;

• (8) Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon (ingen behandling med celler, vekstfaktorer eller transfusjoner innen 14 dager før første administrering), som definert nedenfor:

  1. Hematologi: absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, plateletantall (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunksjon: serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Nyrefunksjon: kreatininclearance (CrCL) (basert på Cockcroft-Gault-ligningen) ≥ 60 mL/min;
• (9) Forventet overlevelse ≥ 12 uker;
• (10) Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial må teste negativt for serum humant koriongonadotropin (HCG) før de inkluderes i studien.
  Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial eller mannlige deltakere som har en kvinnelig partner må samtykke til å ikke ha graviditetsplaner og bruke effektive prevensjonsmidler som kondomer fra signering av ICF til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (se Vedlegg 1 for detaljer); kvinner anses som fruktbare fra menarke til menopause (minst 12 måneder uten menstruasjon) med mindre de er permanent infertile (gjennom hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

Eksklusjonskriterier:

• (1) Deltakere som tidligere har hatt alvorlig overfølsomhet mot BRY812 eller kjent overfølsomhet mot noe komponent eller hjelpestoff i studiemedikamentet;
• (2) Deltakere som tidligere har mottatt legemidler som retter seg mot LIV-1, eller MMAE-innholdige legemidler, inkludert men ikke begrenset til antistoff-legemiddelkonjugater (ADCs) som bruker MMAE som cytotoksisk last;
• (3) Deltakere som har noen aktiv infeksjon som krever systemisk behandling med intravenøs infusjon innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet;
• (4) Deltakere som har hatt eller har tilstedeværelse av to eller flere primære svulster (unntatt helbredet cervikal carcinoma in situ, basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom i huden, og andre svulster som har vært stabile i mer enn 5 år etter behandling);

• (5) Deltakere som har symptomer på aktive sentralnervesystemmetastaser, unntatt de med hjernebarkmetastaser vurdert som stabile av forskeren basert på følgende forhold:

  1. Ingen anfall innen > 12 sammenhengende uker med eller uten behandling med antiepileptika;
  2. Glukokortikoider er ikke nødvendig innen 2 uker før første dose;
  3. To påfølgende MRI-skanninger (minst 4 uker mellom) viser stabil tilstand på bilder;
  4. Forholdene forblir stabile og asymptomatiske i mer enn 1 måned etter behandling;

• (6) Deltakere med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer og lungesykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Slag, intrakranielt blødning, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertefeil (NYHA klasse III-IV), hjerteinfarkt, alvorlige arytmier (som vedvarende ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, og symptomatisk lungeemboli innen 6 måneder før inkludering;
  2. Ukontrollert hypertensjon (minst 2 påfølgende målinger av systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
  3. Ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%;
  4. Under screeningsperioden, gjennomsnittlig korrigert (ved Fridericias formel) QT-intervall på tre påfølgende elektrokardiogrammer er forlenget (> 470 ms);
  5. Deltakere som har interstitielle lungesykdommer, alvorlig nedsatt lungfunksjon, alvorlig lungefibrose, strålingspneumonitt, og andre lungesykdommer vurdert av forskeren som klinisk signifikante;
• (7) Deltakere som har aktiv gastrointestinal blødning eller alvorlig tarmobstruksjon;
• (8) Deltakere som har gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet eller forventes gjennomført under studien;
• (9) Deltakere som har en historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
• (10) Tromboemboliske hendelser diagnostisert innen 6 måneder før første dose som krever terapeutisk antikoagulering (unntatt stabil, langsiktig vedlikeholdsantikoagulering for hendelser diagnostisert >6 måneder siden), eller kjent arvelig eller ervervet blødnings- og tromboseten dens (f.eks., hemofili, koagulasjonsforstyrrelser).
  Profylaktisk antikoagulering i lave doser (f.eks., lavmolekylær heparin, direkte trombinhemmere eller faktor Xa-hemmere) er tillatt;
• (11) Deltakere som har brukt sterke hemmere eller substrater av CYP3A4 og/eller P-gp innen 4 uker før første dosering eller innen 5 halveringstider av brukt legemiddel (avhengig av hva som er kortest), eller som har mottatt antikreftbehandling eller deltatt i andre kliniske studier og brukt andre studiemedikamenter, inkludert kjemoterapi, målrettet behandling, immunterapi, bioterapi (kreftvaksiner, cytokiner, eller vekstfaktorer for kreftkontroll), etc.; eller som har mottatt tilberedte skiver av kinesiske råmidler eller kinesiske patentmedisiner som antikreftbehandling innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet;
• (12) Deltakere som har mottatt stråleterapi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet, med spesifikke tidslinjer som følger: innen 4 uker for palliativ stereotaktisk stråleterapi til abdomen eller for helehjernestråling (WBRT) / bredfeltstråling; innen 2 uker for palliativ stereotaktisk stråleterapi til ikke-abdominale steder eller begrenset feltstråling for symptomlindring.
  I tillegg er pasienter med en historie av stråleterapi som involverer >30% av benmargen ekskludert.
• (13) Toksisitet fra tidligere antineoplastisk behandling løser seg ikke til grad ≤ 1 som definert av NCI-CTCAE v5.0 (unntatt asymptomatiske unormale laboratoriefunn ansett av forskeren, som forhøyet ALP, hyperurikemi, forhøyet blodsukker, etc.; unntatt toksisitet uten sikkerhetsrisiko fastsatt av forskeren, som hårtap, pigmentering, etc.);
• (14) Deltakere med aktive eller kroniske hornhinneforstyrrelser, en historie med hornhinnetransplantasjon, eller aktive øyesykdommer som krever pågående behandling/overvåkning.
• (15) Deltakere som er vaksinert med en levende vaksine innen 4 uker før første dose, eller som har til hensikt å vaksineres med en levende vaksine under studien;
• (16) Deltakere som har mottatt mer enn 1 ukes behandling med systemiske kortikosteroider (metylprednisolon > 10 mg/dag eller en ekvivalent dose av annet lignende legemiddel) innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet;
• (17) Deltakere som har brukt immunsuppressiva innen 2 uker før første dose eller en gang hadde aktive autoimmunsykdommer eller hadde en tidligere historie med autoimmunsykdommer;
• (18) Deltakere som tester positivt for Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) med HBV DNA utover normalt område; eller deltakere som tester positivt for hepatitt B kjerneantistoff med HBV DNA utover øvre normalgrense, men som ikke samtykker til regelmessig DNA-testing under behandling og oppfølging, eller ikke samtykker til å motta antiviral behandling; deltakere som tester positivt for hepatitt C-virus (HCV) antistoff og HCV RNA; deltakere som er seropositive for humant immunsviktvirus (HIV); deltakere som har syfilis og må motta systemisk behandling;
• (19) Deltakere som har noen mentale eller kognitive forstyrrelser som kan begrense deres forståelse og utførelse av informert samtykkeerklæring;
• (20) Deltakere som er gravide eller ammer;
• (21) Deltakere som ikke er kvalifisert for inkludering eller kanskje ikke kan fullføre studien på grunn av andre årsaker etter forskerens vurdering.