A BRY812 monoterápia IIa. fázisú vizsgálata előrehaladott nőgyógyászati malignitásokban

Bevonási kritériumok:

• (1) Azok a személyek, akik önkéntesen aláírják a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, megértik a vizsgálat jellegét, céljait és eljárását, és képesek a vizsgálatot a protokollnak megfelelően befejezni;
• (2) Női betegek, ≥ 18 évesek (a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat aláírásának dátuma alapján);
• (3) LIV-1 pozitív, központi laboratórium által értékelve;
• (4) Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metastatikus nőgyógyászati rosszindulatú daganatokkal rendelkező betegeket két kohorszba sorolják be:

Kohorsz 1 (Petefészekrák):

Magas fokozatú szerózus epiteliális petefészekrák (EOC) diagnózisa.
1-3 előző rendszeres antirákos terápiát kellett kapnia.

Kohorsz 2 (Méhnyálkahártya rák és petefészkéregsejtes karcinóma):

Méhnyálkahártya rák esetén: Ismétlődő vagy metastatikus előrehaladott méhnyálkahártya karcinóma diagnózisa (összes hisztológia, kivéve szarkóma).
A betegeknek legfeljebb 3 előző rendszeres terápiát, platina-alapú kemoterápiát és anti-PD-1/PD-L1 terápiát kellett kapniuk.

Petefészkéregsejtes karcinóma esetén: Patológiailag igazolt petefészkéregsejtes karcinóma.
Az előző terápiák vonalainak (1-3 vonal) definíciói megegyeznek a Kohorsz 1 esetével.

• (5) A RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerint legalább 1 mérhető áttét van;
• (6) Radiográfiás betegségprogressziónak a legutóbbi antitumor terápia alatt vagy után kellett bekövetkeznie.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) státusz 0-1;

• (8) Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció (sejtek, növekedési faktorok vagy vérátömlesztés kezelése nélkül a kezelés első beadásától számított 14 napon belül), az alábbiak szerint meghatározva:

  1. Hematológia: abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5 × 109/L, thrombocyta szám (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Májfunkció: szérum teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1.5 × normál felső határérték (ULN), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2.5 × ULN;
  3. Vesefunkció: kreatinin clearance (CrCL) (Cockcroft-Gault egyenlet alapján) ≥ 60 mL/perc;
• (9) Várható túlélés ≥ 12 hét;
• (10) Szaporodóképességű női személyeknek negatívnak kell lennie a szérum humán choriongonadotropin (HCG) tesztjének a vizsgálatba való bevonás előtt.
  Szaporodóképességű női személyeknek vagy férfi személyeknek, akiknek női partnere van, meg kell állapodniuk, hogy nem terveznek terhességet, és hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmaznak, például óvszert, az ICF aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjától számított 6 hónapig (részletekért lásd az 1. függeléket); a nőket a menarchétól a menopauszig (legalább 12 hónap menstruáció nélkül) tekintik szaporodóképességnek, hacsak nem állandóan terméketlenek (hysterectomia, kétoldali salpingectomia vagy kétoldali ovariectomia miatt).

Kizárási kritériumok:

• (1) Azok a személyek, akiknek korábban súlyos túlérzékenységük volt a BRY812-re, vagy ismert túlérzékenységük a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére vagy segédanyagára;
• (2) Azok a személyek, akik korábban LIV-1-et célzó gyógyszereket vagy MMAE-t tartalmazó gyógyszereket kaptak, beleértve, de nem kizárólagosan azokat az antitest-gyógyszer konjugátumokat (ADC-ket), amelyek MMAE-t használnak citotoxikus hatóanyagként;
• (3) Azok a személyek, akiknek bármilyen aktív fertőzése van, amely rendszeres intravénás infúziós terápiát igényel a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 2 héten belül;
• (4) Azok a személyek, akiknek korábban vagy jelenleg két vagy több primer daganatuk van (kivéve a gyógyult méhnyakrák in situ, bőr basal sejtes karcinómája vagy laphámsejtes karcinómája, és más, kezelés után több mint 5 évig stabil daganatok);

• (5) Azok a személyek, akiknek aktív központi idegrendszeri áttétek tünetei vannak, kivéve azokat, akiknél a vizsgáló a következő feltételek alapján stabilnak ítéli az agyparenchyma áttéteket:

  1. Nincs epilepsziás roham >12 egymást követő héten belül, antiepileptikus gyógyszerek kezelésével vagy anélkül;
  2. Glükokortikoidokra nincs szükség a kezelés első adagjától számított 2 héten belül;
  3. Két egymást követő MRI vizsgálat (legalább 4 héttel elválasztva) stabil állapotot mutat a képeken;
  4. A feltételek stabilak és tünetmentesek több mint 1 hónapig a kezelés után;

• (6) Azok a személyek, akiknek súlyos szív- és érrendszeri betegségeik és tüdőbetegségeik vannak, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Stroke, intrakraniális vérzés, instabil angina pectoris, kongesztív szívelégtelenség (NYHA III-IV osztály), szívinfarktus, súlyos aritmiák (például tartós kamrai tachycardia és kamrafibrilláció), veleszületett hosszú QT szindróma, torsade de pointes és tünetes tüdőembólia a bevonástól számított 6 hónapon belül;
  2. Nem kontrollált hypertonia (legalább 2 egymást követő mérés szisztolés vérnyomás ≥ 160 mmHg vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogram (ECHO) vagy multigated acquisition scan (MUGA) bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) mutat < 50%;
  4. A szűrési időszakban három egymást követő elektrokardiogramon a Fridercia képletével korrigált QT intervallum átlaga meghosszabbodott (> 470 ms);
  5. Azok a személyek, akiknek intersticiális tüdőbetegségeik, súlyos tüdőfunkció-romlásuk, súlyos tüdőfibrózisuk, sugár pneumonitisuk és más, a vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt tüdőbetegségeik vannak;
• (7) Azok a személyek, akiknek aktív gastrointestinalis vérzésük vagy súlyos bélobstrukciójuk van;
• (8) Azok a személyek, akik nagyobb műtéten estek át a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 4 héten belül, vagy akiknél a vizsgálat során várható a műtét;
• (9) Azok a személyek, akiknek allogén szervátültetés vagy allogén hematopoetikus őssejt transzplantáció előzménye van;
• (10) A kezelés első adagjától számított 6 hónapon belül diagnosztizált thromboembóliás események, amelyek terápiás anticoagulációt igényelnek (kivéve stabil, hosszú távú karbantartó anticoagulációt >6 hónappal ezelőtt diagnosztizált eseményekre), vagy ismert örökletes vagy szerzett vérzési és thromboticus hajlam (például hemophilia, véralvadási zavarok).
  Alacsony dózisú profilaktikus anticoaguláció megengedett (például alacsony molekulatömegű heparin, közvetlen thrombin gátlók vagy faktor Xa gátlók);
• (11) Azok a személyek, akik erős CYP3A4 és/vagy P-gp gátlókat vagy szubsztrátokat használtak a kezelés első adagjától számított 4 héten belül vagy a használt gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik rövidebb), vagy akik antitumor terápiát kaptak vagy más klinikai vizsgálatokban vettek részt és más vizsgálati gyógyszereket használtak, beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát, bioterápiát (tumorvakcinák, citokinek vagy növekedési faktorok rákellenes kezelésre) stb.; vagy akik készített kínai nyersgyógyszer szeleteket vagy kínai szabadalmú gyógyszereket kaptak antitumor kezelésként a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 1 héten belül;
• (12) Azok a személyek, akik sugárterápiát kaptak a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 4 héten belül, a következő időkeretekkel: 4 héten belül palliatív sztereotaxiás sugárkezelés a hasra vagy teljes agyi sugárkezelés (WBRT) / széles mezős sugárkezelés; 2 héten belül palliatív sztereotaxiás sugárkezelés nem hasi helyszínekre vagy korlátozott mezős sugárkezelés tüneti enyhítésre.
  Ezenkívül kizárják azokat a betegeket, akiknek a sugárkezelés előzménye >30%-os csontvelőt érint.
• (13) A korábbi antineoplasztikus terápia toxicitása nem oldódik fel ≤ 1. fokozatig az NCI-CTCAE v5.0 szerint (kivéve a vizsgáló által tünetmentesnek ítélt abnormális laboratóriumi eredményeket, például emelkedett ALP, hyperuricaemia, emelkedett vércukorszint stb.; kivéve azokat a toxicitásokat, amelyeket a vizsgáló biztonsági kockázat nélkülinek ítél, például hajhullás, pigmentáció stb.);
• (14) Azok a személyek, akiknek aktív vagy krónikus szaruhártya-zavarai, szaruhártya-transzplantáció előzménye vagy aktív szemészeti betegségeik vannak, amelyek folyamatos kezelést/monitorozást igényelnek.
• (15) Azok a személyek, akik élő oltóanyaggal oltásra kerültek a kezelés első adagjától számított 4 héten belül, vagy akik a vizsgálat során élő oltóanyaggal történő oltást terveznek;
• (16) Azok a személyek, akik több mint 1 hetes rendszeres kortikoszteroid kezelést kaptak (metilprednizolon > 10 mg/nap vagy más hasonló gyógyszer ekvivalens dózisa) a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 2 héten belül;
• (17) Azok a személyek, akik immunszuppresszánsokat használtak a kezelés első adagjától számított 2 héten belül, vagy akiknek valaha volt aktív autoimmun betegségük vagy korábbi autoimmun betegség előzményük van;
• (18) Azok a személyek, akiknél Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív, HBV DNS a normál tartományon kívül; vagy azok a személyek, akiknél hepatitis B mag antigén pozitív, HBV DNS a normál felső határérték felett, de nem állapodnak meg a kezelés és követés során rendszeres DNS tesztelésben, vagy nem állapodnak meg antivirális terápia kapásában; azok a személyek, akiknél hepatitis C vírus (HCV) antitest és HCV RNS pozitív; azok a személyek, akiknél humán immunhiány vírus (HIV) szeropozitív; azok a személyek, akiknek szifiliszük van és rendszeres kezelést igényelnek;
• (19) Azok a személyek, akiknek bármilyen mentális vagy kognitív zavara van, ami korlátozhatja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat megértését és végrehajtását;
• (20) Azok a személyek, akik terhesek vagy szoptatnak;
• (21) Azok a személyek, akik a vizsgáló értékelése szerint más okok miatt nem jogosultak a bevonásra, vagy nem képesek befejezni a vizsgálatot.