Étude de phase IIa du BRY812 en monothérapie dans les tumeurs gynécologiques avancées

Critères d'inclusion :

• (1) Sujets qui signent volontairement le formulaire de consentement éclairé, comprennent la nature, les objectifs et la procédure de l'étude et sont capables de terminer l'étude selon le protocole ;
• (2) Patientes, âgées de ≥ 18 ans (sur la base de la date de signature du formulaire de consentement éclairé) ;
• (3) Positivité pour LIV-1, évaluée par un laboratoire central ;
• (4) Patientes avec des tumeurs malignes gynécologiques localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement sont incluses dans deux cohortes :

Cohorte 1 (Cancer de l'ovaire) :

Diagnostic de cancer épithélial de l'ovaire séreux de haut grade (CEOS).
Doit avoir reçu 1 à 3 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique.

Cohorte 2 (Cancer de l'endomètre et Carcinome à cellules claires de l'ovaire) :

Pour le Cancer de l'endomètre : Diagnostic de carcinome de l'endomètre avancé récurrent ou métastatique (toutes histologies excepté le sarcome).
Les patientes doivent avoir reçu jusqu'à 3 lignes antérieures de traitement systémique, chimiothérapie à base de platine et thérapie anti-PD-1/PD-L1.

Pour le Carcinome à cellules claires de l'ovaire : Carcinome à cellules claires de l'ovaire confirmé pathologiquement.
Les définitions pour les lignes de traitement antérieures (1-3 lignes) sont les mêmes que pour la Cohorte 1.

• (5) Selon RECIST v1.1 (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), présence d'au moins 1 lésion mesurable ;
• (6) Une progression radiographique de la maladie doit être survenue pendant ou après le traitement antitumoral le plus récent ;
• (7) Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 ;

• (8) Fonction organique et médullaire adéquate (aucun traitement avec cellules, facteurs de croissance ou transfusions dans les 14 jours précédant la première administration), comme défini ci-dessous :

  1. Hématologie : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ;
  2. Fonction hépatique : bilirubine totale sérique (BT) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ;
  3. Fonction rénale : clairance de la créatinine (CrCL) (basée sur l'équation de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ;
• (9) Survie attendue ≥ 12 semaines ;
• (10) Les sujets féminins ayant un potentiel de fertilité doivent avoir un test négatif pour la gonadotrophine chorionique humaine sérique (HCG) avant d'être inclus dans l'étude.
  Les sujets féminins ayant un potentiel de fertilité ou les sujets masculins ayant une partenaire féminine doivent accepter de ne pas avoir de projet de grossesse et de prendre des mesures contraceptives efficaces telles que des préservatifs, de la signature du CIE jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (voir l'Annexe 1 pour plus de détails) ; les femmes sont considérées comme fertiles de la ménarche à la ménopause (au moins 12 mois sans menstruation) à moins qu'elles ne soient définitivement stériles (par hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).

Critères d'exclusion :

• (1) Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité sévère au BRY812 ou une hypersensibilité connue à un composant ou excipient du médicament à l'étude ;
• (2) Sujets ayant déjà reçu des médicaments ciblant LIV-1, ou des médicaments contenant du MMAE, y compris mais sans s'y limiter, les conjugués anticorps-médicament (ADC) utilisant le MMAE comme charge cytotoxique ;
• (3) Sujets ayant une infection active nécessitant un traitement systémique par perfusion intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• (4) Sujets ayant des antécédents ou la présence actuelle de deux tumeurs primaires ou plus (à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus guéri, du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau, et d'autres tumeurs qui ont été stables pendant plus de 5 ans après traitement) ;

• (5) Sujets présentant des symptômes de métastases actives du système nerveux central, à l'exception de ceux avec des métastases du parenchyme cérébral jugées stables par l'investigateur sur la base des conditions suivantes :

  1. Aucune crise d'épilepsie pendant > 12 semaines consécutives avec ou sans traitement par médicaments antiépileptiques ;
  2. Les glucocorticoides ne sont pas nécessaires dans les 2 semaines précédant la première dose ;
  3. Deux IRM consécutives (à au moins 4 semaines d'intervalle) montrent un état stable à l'imagerie ;
  4. Les conditions restent stables et asymptomatiques pendant plus d'un mois après traitement ;

• (6) Sujets avec des maladies cardiovasculaires, cérébrovasculaires et pulmonaires graves, y compris mais sans s'y limiter à :

  1. Accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III-IV), infarctus du myocarde, arythmies sévères (telles que tachycardie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire), syndrome du QT long congénital, torsade de pointes, et embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédant l'inclusion ;
  2. Hypertension non contrôlée (au moins 2 mesures consécutives de pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
  3. L'échocardiogramme (ECHO) ou la scintigraphie multi-portes (MUGA) montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
  4. Pendant la période de dépistage, l'intervalle QT corrigé (par la formule de Fridericia) moyen sur trois électrocardiogrammes consécutifs est prolongé (> 470 ms) ;
  5. Sujets ayant des maladies pulmonaires interstitielles, une fonction pulmonaire sévèrement altérée, une fibrose pulmonaire sévère, une pneumonie radique, et d'autres maladies pulmonaires jugées cliniquement significatives par l'investigateur ;
• (7) Sujets ayant un saignement gastro-intestinal actif ou une obstruction intestinale sévère ;
• (8) Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou pour qui une telle chirurgie est prévue pendant l'étude ;
• (9) Sujets ayant des antécédents de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ;
• (10) Événements thromboemboliques diagnostiqués dans les 6 mois précédant la première dose nécessitant une anticoagulation thérapeutique (à l'exception d'une anticoagulation d'entretien stable et à long terme pour des événements diagnostiqués il y a >6 mois), ou tendances hémorragiques et thrombosiques héréditaires ou acquises connues (p. ex., hémophilie, troubles de la coagulation).
  Une anticoagulation prophylactique à faible dose (p. ex., héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs directs de la thrombine ou inhibiteurs du facteur Xa) est autorisée ;
• (11) Sujets ayant utilisé des inhibiteurs puissants ou des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp dans les 4 semaines précédant la première administration ou dans les 5 demi-vies du médicament utilisé (selon la période la plus courte), ou ayant reçu un traitement antitumoral ou ayant participé à d'autres études cliniques et utilisé d'autres médicaments à l'étude, y compris chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, biothérapie (vaccins antitumoraux, cytokines ou facteurs de croissance pour le contrôle du cancer), etc. ; ou ayant reçu des préparations de plantes médicinales chinoises ou des médicaments brevetés chinois comme traitement antitumoral dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• (12) Sujets ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, avec des délais spécifiques comme suit : dans les 4 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique palliative à l'abdomen ou pour la radiothérapie encéphalique totale (RET) / radiothérapie à large champ ; dans les 2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique palliative sur des sites non abdominaux ou la radiothérapie à champ limité pour le soulagement des symptômes.
  De plus, les patients ayant des antécédents de radiothérapie impliquant >30 % de la moelle osseuse sont exclus.
• (13) La toxicité du traitement antinéoplasique antérieur ne se résout pas au grade ≤ 1 tel que défini par le NCI-CTCAE v5.0 (sauf pour les anomalies de laboratoire asymptomatiques considérées par l'investigateur, telles qu'une augmentation des PAL, une hyperuricémie, une glycémie élevée, etc. ; sauf pour la toxicité sans risque de sécurité déterminé par l'investigateur, telle que l'alopécie, la pigmentation, etc.) ;
• (14) Sujets avec des troubles cornéens actifs ou chroniques, des antécédents de greffe de cornée, ou des maladies oculaires actives nécessitant un traitement/surveillance continue.
• (15) Sujets ayant été vaccinés avec un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose, ou ayant l'intention d'être vaccinés avec un vaccin vivant pendant l'étude ;
• (16) Sujets ayant reçu plus d'une semaine de traitement avec des corticostéroïdes systémiques (méthylprednisolone > 10 mg/jour ou une dose équivalente d'un autre médicament similaire) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• (17) Sujets ayant utilisé des immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose ou ayant eu des maladies auto-immunes actives ou des antécédents de maladies auto-immunes ;
• (18) Sujets testant positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) avec un ADN du VHB au-delà de la plage normale ; ou sujets testant positifs pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B avec un ADN du VHB au-delà de la limite supérieure de la normale, mais n'acceptant pas de tests ADN réguliers pendant le traitement et le suivi, ou n'acceptant pas de recevoir un traitement antiviral ; sujets testant positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et l'ARN du VHC ; sujets séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; sujets ayant la syphilis et nécessitant un traitement systémique ;
• (19) Sujets ayant des troubles mentaux ou cognitifs pouvant limiter leur compréhension et l'exécution du formulaire de consentement éclairé ;
• (20) Sujets enceintes ou allaitantes ;
• (21) Sujets qui ne sont pas éligibles à l'inclusion ou qui pourraient ne pas être en mesure de terminer l'étude pour d'autres raisons selon l'évaluation de l'investigateur.