Phase-IIa-Studie von BRY812 als Monotherapie bei fortgeschrittenen gynäkologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• (1) Probanden, die freiwillig die Einverständniserklärung unterzeichnen, die Art, Ziele und das Verfahren der Studie verstehen und in der Lage sind, die Studie gemäß dem Protokoll abzuschließen;
• (2) Patientinnen, ≥ 18 Jahre alt (basierend auf dem Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung);
• (3) LIV-1 positiv, bewertet durch ein zentrales Labor
• (4) Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten gynäkologischen Malignomen werden in zwei Kohorten eingeschlossen:

Kohorte 1 (Eierstockkrebs):

Diagnose von hochgradig serösem epithelialem Ovarialkarzinom (EOC).
Müssen 1 bis 3 vorherige Linien systemischer Antitumortherapie erhalten haben.

Kohorte 2 (Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom mit klaren Zellen):

Für Endometriumkarzinom: Diagnose von rezidivierendem oder metastasiertem fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (alle Histologien außer Sarkom).
Patientinnen müssen bis zu 3 vorherige Linien systemischer Therapie, platinbasierte Chemotherapie und Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten haben.

Für Ovarialkarzinom mit klaren Zellen: Pathologisch bestätigtes Ovarialkarzinom mit klaren Zellen.
Die Definitionen für vorherige Therapielinien (1-3 Linien) sind dieselben wie für Kohorte 1.

• (5) Laut RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) gibt es mindestens 1 messbare Läsion;
• (6) Radiologisches Krankheitsprogress muss während oder nach der jüngsten Antitumortherapie aufgetreten sein.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 bis 1;

• (8) Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (keine Behandlung mit Zellen, Wachstumsfaktoren oder Transfusionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung), wie unten definiert:

  1. Hämatologie: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCL) (basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 mL/min;
• (9) Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;
• (10) Weibliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial müssen vor der Aufnahme in die Studie negativ auf Serum-Humanes Choriongonadotropin (HCG) getestet werden.
  Weibliche Probanden mit Fortpflanzungspotenzial oder männliche Probanden mit einer weiblichen Partnerin müssen zustimmen, keinen Schwangerschaftsplan aufrechtzuerhalten und von der Unterzeichnung der ICF bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmaßnahmen wie Kondome zu ergreifen (siehe Anhang 1 für Details); Frauen gelten von der Menarche bis zur Menopause (mindestens 12 Monate ohne Menstruation) als fruchtbar, es sei denn, sie sind dauerhaft unfruchtbar (durch Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie).

Ausschlusskriterien:

• (1) Probanden, die zuvor eine schwere Überempfindlichkeit gegen BRY812 hatten oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eine beliebige Komponente oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments haben;
• (2) Probanden, die zuvor Medikamente erhalten haben, die auf LIV-1 abzielen, oder MMAE-haltige Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), die MMAE als zytotoxische Nutzlast verwenden;
• (3) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive Infektion haben, die eine systemische Therapie durch intravenöse Infusion erfordert;
• (4) Probanden, die zuvor oder aktuell zwei oder mehr Primärtumoren haben (ausgenommen geheiltes Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und andere Tumoren, die nach der Behandlung seit mehr als 5 Jahren stabil sind);

• (5) Probanden, die Symptome aktiver Zentralnervensystem-Metastasen haben, außer denen mit Hirnparenchym-Metastasen, die vom Prüfarzt als stabil bewertet werden, basierend auf folgenden Bedingungen:

  1. Keine Anfälle innerhalb von > 12 aufeinanderfolgenden Wochen mit oder ohne Behandlung mit Antiepileptika;
  2. Glukokortikoide sind innerhalb der 2 Wochen vor der ersten Dosis nicht erforderlich;
  3. Zwei aufeinanderfolgende MRT-Scans (im Abstand von mindestens 4 Wochen) zeigen einen stabilen Zustand im Bild;
  4. Die Bedingungen bleiben nach der Behandlung mehr als 1 Monat lang stabil und asymptomatisch;

• (6) Probanden mit schweren kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen und Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Schlaganfall, intrakranielle Blutung, instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV), Myokardinfarkt, schwere Arrhythmien (wie anhaltende ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern), angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de pointes und symptomatische Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
  2. Unkontrollierte Hypertonie (mindestens 2 aufeinanderfolgende Messungen des systolischen Blutdrucks ≥ 160 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg);
  3. Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated-Acquisition-Scan (MUGA) zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
  4. Während des Screening-Zeitraums ist das mittlere korrigierte (nach Fridercia-Formel) QT-Intervall in drei aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen verlängert (> 470 ms);
  5. Probanden, die interstitielle Lungenerkrankungen, schwer eingeschränkte Lungenfunktion, schwere Lungenfibrose, Strahlenpneumonitis und andere Lungenerkrankungen haben, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant bewertet werden;
• (7) Probanden, die aktive gastrointestinale Blutungen oder schwere Darmobstruktionen haben;
• (8) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine größere Operation durchgeführt haben oder bei denen während der Studie eine solche erwartet wird;
• (9) Probanden mit einer Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
• (10) Thromboembolische Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis diagnostiziert wurden und eine therapeutische Antikoagulation erfordern (außer stabile, langfristige Erhaltungsantikoagulation für Ereignisse, die vor >6 Monaten diagnostiziert wurden), oder bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen (z.B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen).
  Prophylaktische Antikoagulation in niedrigen Dosen (z.B. niedermolekulares Heparin, direkte Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) ist erlaubt;
• (11) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung starke Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 und/oder P-gp verwendet haben oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des verwendeten Medikaments (je nachdem, was kürzer ist), oder die eine Antitumortherapie erhalten haben oder an anderen klinischen Studien teilgenommen und andere Studienmedikamente verwendet haben, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, Biotherapie (Tumorimpfstoffe, Zytokine oder Wachstumsfaktoren zur Krebskontrolle), etc.; oder die innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zubereitete Scheiben von chinesischen Rohdrogen oder chinesischen Patentmedikamenten als Antitumortherapie erhalten haben;
• (12) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Strahlentherapie erhalten haben, mit spezifischen Zeitplänen wie folgt: innerhalb von 4 Wochen für palliative stereotaktische Strahlentherapie am Abdomen oder für Ganzhirnbestrahlung (WBRT) / Weitfeldbestrahlung; innerhalb von 2 Wochen für palliative stereotaktische Strahlentherapie an nicht-abdominalen Stellen oder begrenzte Feldbestrahlung zur Symptomlinderung.
  Zusätzlich sind Patienten mit einer Vorgeschichte von Bestrahlung, die >30% des Knochenmarks betrifft, ausgeschlossen.
• (13) Toxizität der vorherigen antineoplastischen Therapie löst sich nicht auf Grad ≤ 1 auf, wie von NCI-CTCAE v5.0 definiert (außer asymptomatische abnorme Laborbefunde, die vom Prüfarzt als solcher betrachtet werden, wie erhöhte ALP, Hyperurikämie, erhöhter Blutzucker, etc.; außer Toxizität mit keinem Sicherheitsrisiko, bestimmt durch den Prüfarzt, wie Alopezie, Pigmentierung, etc.);
• (14) Probanden mit aktiven oder chronischen Hornhautstörungen, einer Vorgeschichte von Hornhauttransplantation oder aktiven Augenerkrankungen, die eine laufende Behandlung/Überwachung erfordern.
• (15) Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mit einem Lebendimpfstoff geimpft wurden oder die beabsichtigen, während der Studie mit einem Lebendimpfstoff geimpft zu werden;
• (16) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mehr als 1 Woche lang mit systemischen Kortikosteroiden (Methylprednisolon > 10 mg/Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen ähnlichen Medikaments) behandelt wurden;
• (17) Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis Immunsuppressiva verwendet haben oder einmal aktive Autoimmunerkrankungen hatten oder eine frühere Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen hatten;
• (18) Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet werden, mit HBV-DNA außerhalb des normalen Bereichs; oder Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet werden, mit HBV-DNA über der oberen Normgrenze, aber die nicht zustimmen, während der Behandlung und Nachbeobachtung regelmäßige DNA-Tests durchzuführen, oder die nicht zustimmen, eine antivirale Therapie zu erhalten; Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und HCV-RNA getestet werden; Probanden, die seropositiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind; Probanden, die Syphilis haben und eine systemische Behandlung erhalten müssen;
• (19) Probanden, die geistige oder kognitive Störungen haben, die ihr Verständnis und ihre Ausführung der Einverständniserklärung einschränken können;
• (20) Probanden, die schwanger sind oder stillen;
• (21) Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund anderer Gründe nicht für die Einschreibung geeignet sind oder die Studie möglicherweise nicht abschließen können.