Fase IIa-studie van BRY812-monotherapie bij gevorderde gynaecologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• (1) Proefpersonen die vrijwillig het geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen, de aard, doelstellingen en procedure van de studie begrijpen en in staat zijn om de studie volgens het protocol te voltooien;
• (2) Vrouwelijke patiënten, ≥ 18 jaar (op basis van de datum van ondertekening van het geïnformeerd toestemmingsformulier);
• (3) LIV-1 positief, beoordeeld door een centraal laboratorium
• (4) Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of uitgezaaide gynaecologische maligniteiten worden ingedeeld in twee cohorten:

Cohort 1 (Eierstokkanker):

Diagnose van hooggradig sereus epitheliale eierstokkanker (EOC). Moet 1 tot 3 eerdere lijnen van systemische antikankertherapie hebben ontvangen.

Cohort 2 (Baarmoederkanker en eierstok heldercelcarcinoom):

Voor Baarmoederkanker: Diagnose van recidiverende of uitgezaaide gevorderde endometriumcarcinoom (alle histologieën behalve sarcoom). Patiënten moeten tot 3 eerdere lijnen van systemische therapie hebben ontvangen, waaronder platina-gebaseerde chemotherapie en anti-PD-1/PD-L1 therapie.

Voor Eierstok heldercelcarcinoom: Pathologisch bevestigd eierstok heldercelcarcinoom. De definities voor eerdere therapielijnen (1-3 lijnen) zijn hetzelfde als voor Cohort 1.

• (5) Volgens RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) is er minimaal 1 meetbare laesie;
• (6) Radiografische ziekteprogressie moet hebben plaatsgevonden tijdens of na de meest recente antitumortherapie.
• (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status 0 tot 1;

• (8) Adequate orgaan- en beenmergfunctie (geen behandeling met cellen, groeifactoren of transfusies binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening), zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hematologie: absoluut neutrofielengetal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunctie: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN), alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
  3. Nierfunctie: creatinineklaring (CrCL) (gebaseerd op Cockcroft-Gault vergelijking) ≥ 60 mL/min;
• (9) Verwachte overleving ≥ 12 weken;
• (10) Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten negatief testen op serum humaan choriongonadotrofine (HCG) voordat ze worden opgenomen in de studie. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel of mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner moeten akkoord gaan met het niet hebben van een zwangerschapsplan en effectieve anticonceptiemaatregelen nemen zoals condooms vanaf de ondertekening van het ICF tot 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel (zie bijlage 1 voor details); vrouwen worden als vruchtbaar beschouwd vanaf de menarche tot de menopauze (minstens 12 maanden zonder menstruatie) tenzij ze permanent onvruchtbaar zijn (door hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie).

Exclusiecriteria:

• (1) Proefpersonen die eerder een ernstige overgevoeligheid voor BRY812 hebben gehad of bekend zijn met overgevoeligheid voor enig bestanddeel of hulpstof van het studiegeneesmiddel;
• (2) Proefpersonen die eerder geneesmiddelen hebben ontvangen die gericht zijn op LIV-1, of MMAE-bevattende geneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) die MMAE gebruiken als cytotoxische lading;
• (3) Proefpersonen die een actieve infectie hebben die systemische therapie via intraveneuze infusie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
• (4) Proefpersonen die eerder of momenteel twee of meer primaire tumoren hebben (uitgezonderd genezen cervixcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, en andere tumoren die stabiel zijn geweest gedurende meer dan 5 jaar na behandeling);

• (5) Proefpersonen die symptomen hebben van actieve centrale zenuwstelselmetastasen, behalve diegenen met parenchymale hersenmetastasen die door de onderzoeker als stabiel worden beoordeeld op basis van de volgende voorwaarden:

  1. Geen epileptische aanvallen binnen > 12 opeenvolgende weken met of zonder behandeling met anti-epileptica;
  2. Glucocorticoïden zijn niet vereist binnen de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
  3. Twee opeenvolgende MRI-scans (minstens 4 weken uit elkaar) tonen een stabiele toestand op beeldvorming;
  4. De voorwaarden blijven stabiel en asymptomatisch gedurende meer dan 1 maand na behandeling;

• (6) Proefpersonen met ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten en longaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Beroerte, intracraniële bloeding, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (NYHA klasse III-IV), myocardinfarct, ernstige aritmieën (zoals aanhoudende ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren), congenitaal lang QT-syndroom, torsade de pointes, en symptomatische longembolie binnen 6 maanden voor insluiting;
  2. Ongecontroleerde hypertensie (minstens 2 opeenvolgende metingen van systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
  3. Echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition scan (MUGA) toont linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%;
  4. Tijdens de screeningsperiode is het gemiddelde gecorrigeerde (volgens Fridercia's formule) QT-interval op drie opeenvolgende elektrocardiogrammen verlengd (> 470 ms);
  5. Proefpersonen die interstitiële longziekten, ernstig gestoorde longfunctie, ernstige longfibrose, bestralingspneumonitis en andere longaandoeningen hebben die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld;
• (7) Proefpersonen die actieve gastro-intestinale bloedingen of ernstige darmobstructie hebben;
• (8) Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of waarvan verwacht wordt dat deze tijdens de studie wordt uitgevoerd;
• (9) Proefpersonen die een voorgeschiedenis hebben van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
• (10) Trombo-embolische gebeurtenissen gediagnosticeerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis die therapeutische antistolling vereisen (uitgezonderd stabiele, langdurige onderhoudsantistolling voor gebeurtenissen gediagnosticeerd >6 maanden geleden), of bekende erfelijke of verworven bloeding- en tromboseneigingen (bijv. hemofilie, stollingsstoornissen). Profylactische antistolling in lage doses (bijv. laagmoleculair gewicht heparine, directe trombineremmers of factor Xa-remmers) is toegestaan;
• (11) Proefpersonen die sterke remmers of substraten van CYP3A4 en/of P-gp hebben gebruikt binnen 4 weken voor de eerste dosering of binnen 5 halfwaardetijden van het gebruikte geneesmiddel (welke korter is), of die antitumortherapie hebben ontvangen of hebben deelgenomen aan andere klinische studies en andere studiegeneesmiddelen hebben gebruikt, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, biotherapie (tumorvaccins, cytokines of groeifactoren voor kankercontrole), etc.; of die bereide plakjes van Chinese ruwe geneesmiddelen of Chinese patentgeneesmiddelen als antitumorbehandeling hebben ontvangen binnen 1 week voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
• (12) Proefpersonen die radiotherapie hebben ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, met specifieke tijdlijnen als volgt: binnen 4 weken voor palliatieve stereotactische radiotherapie aan de buik of voor hele hersenbestraling (WBRT)/breed-veld radiotherapie; binnen 2 weken voor palliatieve stereotactische radiotherapie aan niet-abdominale locaties of beperkt-veld radiotherapie voor symptoomverlichting. Daarnaast worden patiënten met een voorgeschiedenis van radiotherapie waarbij >30% van het beenmerg betrokken was uitgesloten.
• (13) Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie lost niet op tot graad ≤ 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (uitgezonderd asymptomatische abnormale laboratoriumbevindingen die door de onderzoeker worden beschouwd, zoals verhoogd ALP, hyperurikemie, verhoogde bloedglucose, etc.; uitgezonderd toxiciteit zonder veiligheidsrisico zoals bepaald door de onderzoeker, zoals alopecia, pigmentatie, etc.);
• (14) Proefpersonen met actieve of chronische cornea-aandoeningen, een voorgeschiedenis van corneatransplantatie, of actieve oogaandoeningen die voortdurende behandeling/monitoring vereisen.
• (15) Proefpersonen die zijn gevaccineerd met een levend vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis, of die van plan zijn om tijdens de studie te worden gevaccineerd met een levend vaccin;
• (16) Proefpersonen die meer dan 1 week behandeling met systemische corticosteroïden hebben ontvangen (methylprednisolon > 10 mg/dag of een equivalente dosis van een ander vergelijkbaar geneesmiddel) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
• (17) Proefpersonen die immunosuppressiva hebben gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis of ooit actieve auto-immuunziekten hebben gehad of een eerdere voorgeschiedenis van auto-immuunziekten hebben;
• (18) Proefpersonen die positief testen voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) met HBV-DNA buiten het normale bereik; of proefpersonen die positief testen voor hepatitis B-kernantilichaam met HBV-DNA boven de bovengrens normaal, maar niet akkoord gaan met regelmatige DNA-testen tijdens behandeling en follow-up, of niet akkoord gaan met het ontvangen van antivirale therapie; proefpersonen die positief testen voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en HCV-RNA; proefpersonen die seropositief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV); proefpersonen die syfilis hebben en systemische behandeling moeten ontvangen;
• (19) Proefpersonen die enige mentale of cognitieve stoornissen hebben die hun begrip en uitvoering van het geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen beperken;
• (20) Proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• (21) Proefpersonen die niet in aanmerking komen voor insluiting of mogelijk de studie niet kunnen voltooien om andere redenen volgens beoordeling van de onderzoeker.