化学療法誘発性末梢神経障害患者の機能障害の評価 (Assess CIPN)

背景 がんの診断と治療の継続的な進歩により、がん生存者数が増加し、平均余命が延びています（Jemal et al., 2023）。 しかし、全身療法の進歩は副作用の管理においても課題をもたらします。 化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は、特にタキサン系薬剤や白金製剤など、いくつかのがん治療法の主要な合併症の一つです（Banach et al., 2017）。 タキサン系薬剤と白金製剤を調査した研究のメタアナリシスでは、化学療法中止後3か月以内のCIPNの平均有病率は60％を超え、6か月後では約30％でした（Seretny et al., 2014）。 症状は通常、化学療法中に強度が低い状態で始まり、化学療法が継続されると増加する傾向があります。 その結果、日常生活活動を妨げ生活の質を低下させる高グレードのCIPNを回避するためには、用量減量、そして最終的には化学療法の中止が頻繁に必要となります（Bhatnagar et al., 2014）。 ほとんどの場合、初期には感覚機能のみが影響を受け（Kroigard et al., 2014）、指先や/またはつま先の対称性のチクチク感や感覚低下を引き起こします。 原因薬剤が継続されると、CIPN症状はそれぞれ指、手、前腕や/または足、脚へと近位に広がる可能性があります。 後期段階では運動機能も影響を受け、筋力低下や運動不能を引き起こします（Kroigard et al., 2014）。 化学療法後1年以内に、症状が全く改善しない（Pachman et al., 2015）、あるいはさらに悪化することさえあります（Trivedi et al., 2023）。 CIPNを引き起こすメカニズムは複雑で多因子性であり、まだ完全には理解されていません。 化学療法薬の種類、その用量、治療間隔はすべてCIPNのリスクに影響することが示されています（Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019）。 微小管の破壊、酸化ストレスとミトコンドリア損傷、イオンチャネル活性の変化、髄鞘損傷、DNA損傷、免疫学的プロセスおよび神経炎症が重要な役割を果たしている可能性があります（Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019）。 残念ながら、CIPNに対する効果的な薬理学的または非薬理学的治療法はまだありません。 抗うつ薬、抗てんかん薬、マグネシウム、カルシウム、ビタミンEおよびB6、グルタミン、グルタチオン、N-アセチルシステイン、オメガ3脂肪酸、αリポ酸、局所ケタミン、鍼治療、または磁場療法を用いたいくつかのアプローチは、症状の再現性のある有意な緩和を示していません（Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020）。

最近、私たちのグループはパラケルスス医科大学研究振興基金（PMU FFF）から資金提供を受け、CIPN症状を改善する新しい戦略として、経皮的電気神経刺激（TENS）または高音外部筋刺激（HTEMS）を用いた在宅電気療法を調査しました（Schaffler-Schaden et al., 2020）。 この無作為化臨床試験では、EORTC QLQ-CIPN20質問票とCTCAE v4.0に基づくCIPNグレードを用いて測定した結果、8週間の在宅電気療法後、両群で感覚および運動症状の有意な減少が実証されました（Sassmann et al., 2024）。 さらに、この研究の二次データ分析（Frontiers of Neurologyで審査中）において、TENSとHTEMSがCIPN症状を異なる方法で改善することを観察しました。 TENSは灼熱痛感覚を軽減するのに効果的であった一方、HTEMSは足や/または手のしびれやチクチク感を軽減することができました。

しかし、治療成功を示した私たちのデータは、特定の質問票（例：EORTC QLQ CIPN 20またはC-30）による患者の主観的評価に依存しています。 これらの評価はすべて十分に検証され信頼性がありますが、CIPNによる日常生活への制限を客観的に捉えることはできません（Park et al., 2019）。 介入が患者の日常生活を改善するかどうかを客観的に評価するためには、追加の評価が必要です。 本研究では、機能的課題を用いた新しいテストバッテリーを開発し、CIPN患者コホートとマッチングした健康対照群に対して検証します。 このテストバッテリーが確立されると、電気療法の効果を調べるための前向き介入多施設共同研究が計画されています。

したがって、私たちは以下の仮説を立てます：(1) CIPN患者において、機能的課題の結果はEORTC-QLQ-CIPN20およびEORTC-QLQ-C30質問票の結果と相関する。

(2) CIPN患者の機能的課題におけるパフォーマンスは、健康対照群と比較して低い。

材料と方法 選択された機能的課題におけるパフォーマンスと主観的に評価された機能障害（EORTC-QLQ-CIPN20およびC30質問票）は、CIPN特異的症状が発生した時点で化学療法を受けている患者および健康なマッチング対照群において評価されます。 健康対照群のサブグループでは、テスト再テスト信頼性を評価するために、機能的課題を2回測定します。

研究の総期間は約1年です。 対象者 CIPN患者の選定基準

- 末梢感覚または運動ニューロパチーに関する有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5に従い、CIPNグレード≥2の男性および女性患者

- 年齢≥18歳

- ニューロパチー誘発性化学療法を継続中または完了していること

- 立位および歩行が可能であること

- 質問票に記入できる能力 健康対照群の選定基準

- 男性および女性成人（年齢≥18歳）

- 立位および歩行が可能であること

- 質問票に記入できる能力 除外基準

- 化学療法開始前に臨床的に明らかな末梢神経障害が既存していること（例：放射線または悪性神経叢症、腰椎または頸椎神経根症、手根管症候群、ビタミンB12欠乏症、エイズ、単クローン性ガンモパチー、糖尿病、重金属中毒、アミロイドーシス、梅毒、甲状腺機能亢進症または低下症、遺伝性ニューロパチーなどによるもの）

- 機能的検査に影響を与える筋骨格系の急性または慢性の損傷/疾患

- 機能的検査に影響を与える急性または慢性の心血管疾患

- 機能的検査に影響を与える神経疾患（健康対照群の場合）

- CIPN以外で機能的検査に影響を与える神経疾患（CIPN患者の場合） 募集 PMUザルツブルク CIPN患者は、パラケルスス医科大学ザルツブルク第3内科で募集され、適格性がスクリーニングされます。 適格基準と除外基準の慎重な確認、患者情報の提供、研究登録は、パラケルスス医科大学ザルツブルク物理医学・一般リハビリテーション研究所で行われます。 健康なマッチング対照群は、ザルツブルク大学病院およびパラケルスス医科大学ザルツブルクの職員（物理医学研究所の職員を除く）から募集されます。 適格基準と除外基準の確認、参加者情報の提供、研究登録は、パラケルスス医科大学ザルツブルク物理医学・一般リハビリテーション研究所で行われます。

PMUニュルンベルク CIPN患者は、パラケルスス医科大学ニュルンベルク臨床薬理学研究所の医師および研究スタッフによって募集され、適格性がスクリーニングされます。 参加者は、婦人科腫瘍学クリニック（Prof. Dr. C. Brucker）、呼吸器学クリニック（Dr. M. Horneber）、消化器学クリニック（Prof. Dr. M. Dechène）、腫瘍学クリニック（Prof. Dr. S. Knop）でタキサン系薬剤または白金製剤による化学療法を受けている患者を含みます。 適格基準と除外基準の慎重な確認、患者情報の提供、研究登録は、臨床薬理学研究所によって提供されます。 測定は、キャンパス内の臨床薬理学研究所の施設で実施することができます。 健康なマッチング対照群は、パラケルスス医科大学およびニュルンベルク病院の職員から募集されます。

マッチング 健康対照群は、以下の変数に従ってCIPN患者とマッチングされます：性別、年齢、体重、身長、BMI、発症前の活動レベル。

測定 登録後、CIPN患者とマッチングした健康対照群は、それぞれPMUザルツブルク物理医学・一般リハビリテーション研究所またはニュルンベルク臨床薬理学研究所で、EORTC-QLQ-CIPN20およびEORTC-QLQ-C30質問票、CIPN CTCAEグレーディング、および機能的検査を完了します（図1）。 測定自体は約90分かかります。 マッチングした健康対照群のn=15名のサブサンプルは、テスト再テスト信頼性を決定するために、機能的測定を2回実施します。

質問票 CTCAE質問票の使用は、CIPNを早期に検出するための標準化され検証されたツールです（Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003）。 EORTC QLQ-CIPN20質問票との組み合わせは、症状の臨床的重症度を決定する最良の方法です（Cavaletti et al., 2010）。 この質問票は、感覚機能、運動機能、自律機能のカテゴリーにおけるCIPNによる障害を評価し、十分に標準化され、客観的、妥当性および信頼性があります（Cavaletti et al., 2013）。 EORTC QLQ-C30質問票はがん患者のために設計されており、主に5つの機能尺度（身体的、役割、認知的、感情的、社会的）、3つの症状尺度（疲労、痛み、吐き気・嘔吐）、および全体的健康状態を含みます。 この質問票は妥当性と信頼性が証明されています（Fayers P & Bottomley A, 2002）。

機能的評価 機能的測定には、歩行とバランス測定、握力、短時間身体能力テストバッテリー、およびナインホールペグテストが含まれます。 歩行とバランスパフォーマンスを測定するために、患者は圧力インソール（各足に240個の圧力センサー付き；Medilogic圧力インソール、Velamed/Noraxon、ドイツ・ケルン）を装着します。 バランスは、患者が平らな床面および体操マットの上で立位姿勢を30秒間維持している間に測定されます。 これにより、圧力中心（COP）の動きが測定されます。 歩行分析では、患者は平らな床面および体操マットの上を自己選択速度で5.5m（3枚の体操マットを連ねた距離）歩行します。 結果パラメータは、歩幅、歩行速度、圧力分布、およびCOPの動きです。 使用された測定セットアップの信頼性は確認されています（Koch et al., 2016; Price et al., 2016）。 指の巧緻性をテストするために、患者はナインホールペグテストを実施します。このテストでは、9本の小さな棒を穴に挿入し、時間内に再び引き抜く必要があります。 この評価は、様々な障害（例：多発性硬化症、脳卒中後、多発神経障害などの神経疾患）によって引き起こされる上肢機能障害の定量化に使用されます（Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016）。 握力は、ハンドヘルドダイナモメータを最大限に押し付けることによって測定されます。 この方法は、健康な被験者および様々な臨床状態における上肢の筋力を評価するための妥当なツールであり（Bobos et al., 2020）、CIPN症状の重症度と相関します（Pattanshetty et al., 2020）。 短時間身体能力テストバッテリーには、バランステスト（様々な姿勢で10秒間立位）、4メートル歩行時間テスト、および椅子立ち上がり時間テストが含まれます。

以下の個人データが追加で取得されます：年齢、性別、体重、身長、喫煙、アルコール摂取、（以前の）職業、以前および現在の身体活動、現在のECOG状態、および服薬。

統計 サンプルサイズは、ピアソン相関のためにSPSS（IBM statistics）を用いて計算されました。 検出力90％、中等度の相関0.5（Cohen's d）、および95％のアルファレベルを仮定すると、n=37名の患者が必要です。 したがって、ザルツブルクでn=20名のCIPN患者、ニュルンベルクでn=20名のCIPN患者、および同じ数の健康なマッチング対照群（各地で20名）を募集する計画です。 分析は、規定された統計分析計画に基づいて詳細に検討されます。 データの正規性は、Shapiro-Wilk検定を用いて確認されます。 群間差は、独立サンプルのt検定を用いて分析されます。 相関分析は、ピアソン相関または同等のノンパラメトリック手法によって行われます。線形性の確認（変数に関して予想される）は、値を散布図にプロットすることで視覚的に行われます。 必要に応じて、データを変換するか、スピアマン相関モデルを使用します。z変換は、個々の機能的テスト内での参加者のパフォーマンスを比較し、因子分析を実行できるようにするためにも使用されます。

さらに、各機能的変数について、CIPN患者と健康被験者間の群間差が検討されます。 この目的のために、正規分布に対しては独立サンプルのt検定が使用され、それ以外の場合は適切なノンパラメトリック手法が使用されます。 有意な群間差を測定するためには、検出力0.80、効果量d=0.6、アルファレベル5％に対して、各群n=37名が必要です（G*Powerで計算）。

この横断的比較は探索的性質のものであり、したがって事前に主要および副次的エンドポイントを決定することはできません。

無作為化と盲検化 追加テストを受ける群と受けない群への無作為化は、本研究の探索的デザインのため実施されません。 患者の盲検化は不可能ですが、機能的検査を実施する調査員には、服薬情報、質問票からのテスト結果、または診断に関する情報は提供されません。 対照群を組み込むことで、障害の程度を評価するのに役立ちます。期待される結果と利点 このパイロット研究の結果は、CIPNによる機能的制限の客観的測定に情報を提供し、患者報告アウトカムの主観的評価を補完することができます。 したがって、介入の日常生活機能への影響をより詳細に評価することができます。 私たちのグループは、CIPNの症状治療に対する電気療法の有効性を調査するための多施設共同研究を計画しています。 十分な検出力を持たせ、この研究では、両電気的介入の作用領域（例：疼痛軽減 vs チクチク感・しびれの緩和）、異なる抗がん剤にわたるアウトカム、および電気療法への反応または非反応の理由を調査します。 本パイロット研究で検証された機能的評価を使用することで、CTCAEおよびEORTC-QLQ-CIPN20 / C30スコアの改善が、日常生活における機能的パフォーマンスにどのように変換されるかを調査することができます。

患者の安全性とデータ管理 この横断的比較研究では、患者および健康参加者に対する潜在的な危害のリスクは非常に小さいです。 機能的検査は経験豊富なセラピストによって監督され、心血管系または筋骨格系に大きな負担をかけません。 日常臨床でも患者に対して実施されるすべての検査は、ザルツブルクまたはニュルンベルクの大学病院で実施され、必要に応じて現場で医療ケアが利用可能です。 ただし、一時的な疲労感や筋肉痛などの症状が発生する可能性があります。

バランス測定は、2本の支柱の間で実施され、患者はバランスを失った場合に掴まることができます。 歩行測定は、必要に応じて介入できるセラピストによって監督されます。 これらの測定および類似の測定は、当部門でしばらく前から実施されており、患者が転倒した事例はありません。 これらの予防措置により、転倒のリスクは極めて低く、したがって保険は必要ありません。

取得されたすべてのデータは仮名化され（コードリストは研究スタッフのみがアクセス可能な電子形式で保管）、研究スタッフのみがアクセス可能な安全な病院サーバーに保管されます。 ザルツブルクとニュルンベルクの研究チーム間で、仮名化されたデータの交換が行われます。 データはGDPR規制に従って処理および保管されます。

倫理 本研究はヘルシンキ宣言に準拠し、適正臨床試験の基準に従って設計されます。 研究計画書/同意説明文書の承認は、ザルツブルク州の倫理委員会から得られます。 その後、研究文書はニュルンベルク（ドイツ）のPMUの施設内審査委員会にも提出されます。 患者の参加は自発的であり、事前の書面によるインフォームドコンセントが必要です。 同意書に署名する前に、各患者は研究の目的、手順、潜在的なリスクと利益、およびデータ管理について個人的に説明を受けます。 患者はいつでも不利益なく同意を撤回することができます。