Avaliação das Deficiências Funcionais em Doentes com Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (Assess CIPN)

Contexto Os avanços contínuos no diagnóstico e tratamento do cancro levam a um aumento do número de sobreviventes de cancro e a uma maior esperança de vida (Jemal et al., 2023). Contudo, o progresso na terapia sistémica também traz desafios na gestão dos efeitos secundários. A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN) é uma das principais complicações de várias terapias anti-cancro, especialmente dos taxanos e dos sais de platina (Banach et al., 2017). Numa meta-análise de estudos que investigaram taxanos e sais de platina, a prevalência média de CIPN foi > 60% nos primeiros 3 meses após a cessação da quimioterapia e cerca de 30% após 6 meses (Seretny et al., 2014). Os sintomas geralmente começam durante a quimioterapia com uma intensidade mais baixa e tendem a aumentar se a quimioterapia for continuada. Como resultado, reduções de dose e, em última análise, a descontinuação da quimioterapia são frequentemente necessárias para evitar CIPN de alto grau, o que dificulta as atividades diárias e diminui a qualidade de vida (Bhatnagar et al., 2014). Na maioria dos casos, inicialmente apenas a função sensorial é afetada (Kroigard et al., 2014), levando a formigueiros simétricos e hipoestesia das pontas dos dedos e/ou dos pés. Se o agente causador for continuado, os sintomas de CIPN podem espalhar-se proximalmente para os dedos, mãos, antebraços e/ou pés e pernas, respetivamente. Numa fase posterior, a função motora também é afetada, levando a uma perda de força e imobilidade (Kroigard et al., 2014). No primeiro ano após a quimioterapia, os sintomas podem não resolver de todo (Pachman et al., 2015) ou podem até intensificar-se (Trivedi et al., 2023). Os mecanismos que levam à CIPN são complexos, multifatoriais e ainda não totalmente compreendidos. O tipo de agente quimioterapêutico, a sua dose e o intervalo de tratamento demonstraram influenciar o risco de CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). A perturbação dos microtúbulos, o stresse oxidativo e os danos mitocondriais, a atividade alterada dos canais iónicos, os danos na bainha de mielina, os danos no ADN, os processos imunológicos e a neuroinflamação podem desempenhar um papel fundamental (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Infelizmente, ainda não existe um tratamento farmacológico ou não farmacológico eficaz para a CIPN disponível. Várias abordagens com antidepressivos, antiepiléticos, magnésio, cálcio, vitaminas E e B6, glutamina, glutationa, N-acetil-cisteína, ácidos gordos ómega-3, ácido alfa lipoico, cetamina tópica, acupuntura ou terapia com campo magnético não demonstraram alívio reprodutível e significativo dos sintomas (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Recentemente, o nosso grupo foi financiado pelo Fundo de Promoção da Investigação da Universidade Médica Paracelsus (PMU FFF) para investigar a eletroterapia domiciliária utilizando estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) ou estimulação muscular externa de alta frequência (HTEMS) como uma nova estratégia para melhorar os sintomas de CIPN (Schaffler-Schaden et al., 2020). Este ensaio clínico randomizado demonstrou uma redução significativa dos sintomas sensoriais e motores após oito semanas de eletroterapia domiciliária em ambos os braços, medidos com o questionário EORTC QLQ-CIPN20 e o grau de CIPN de acordo com o CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Além disso, na análise de dados secundários deste estudo (em revisão na Frontiers of Neurology), observámos que a TENS e a HTEMS melhoram os sintomas de CIPN de forma diferente. Enquanto a TENS foi eficaz na diminuição das sensações de dor ardente, a HTEMS foi capaz de reduzir o entorpecimento e formigueiro dos pés e/ou mãos.

No entanto, os nossos dados que indicaram o sucesso do tratamento baseiam-se nas avaliações subjetivas dos pacientes através de questionários específicos (por exemplo, EORTC QLQ CIPN 20 ou C-30). Estas avaliações são todas bem validadas e fiáveis, mas não conseguem captar objetivamente as restrições na vida quotidiana devido à CIPN (Park et al, 2019). Para avaliar objetivamente se uma intervenção melhora a vida quotidiana dos pacientes, são necessárias avaliações adicionais. No presente estudo, será desenvolvida e validada numa coorte de pacientes com CIPN e controlos saudáveis correspondentes uma nova bateria de testes utilizando tarefas funcionais. Uma vez estabelecida esta bateria de testes, está planeado um estudo prospetivo, intervencional e multicêntrico para examinar os efeitos da eletroterapia.

Assim, hipotetizamos que (1) Nos pacientes com CIPN, os resultados das tarefas funcionais correlacionam-se com os resultados dos questionários EORTC-QLQ-CIPN20 e EORTC-QLQ-C30.

(2) O desempenho dos pacientes com CIPN nas tarefas funcionais será inferior comparado com controlos saudáveis.

Material e Métodos O desempenho em tarefas funcionais selecionadas e as deficiências funcionais avaliadas subjetivamente (questionários EORTC-QLQ-CIPN20 e C30) serão avaliados em pacientes submetidos a quimioterapia assim que surgirem sintomas específicos de CIPN e em controlos saudáveis correspondentes. Num subgrupo dos controlos saudáveis, mediremos as tarefas funcionais duas vezes para avaliar a fiabilidade teste-reteste.

A duração total do estudo será de aproximadamente 1 ano. Critérios de inclusão para pacientes com CIPN

- Pacientes do sexo masculino e feminino com CIPN grau ≥ 2, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos para neuropatia periférica sensorial ou motora (CTCAE) versão 5

- Idade ≥ 18

- Quimioterapia indutora de neuropatia em curso ou concluída

- Capacidade de ficar de pé e andar

- Capacidade de preencher um questionário Critérios de inclusão para controlos saudáveis

- Adultos do sexo masculino e feminino (idade ≥ 18)

- Capacidade de ficar de pé e andar

- Capacidade de preencher um questionário Critérios de exclusão

- Neuropatia periférica clinicamente manifesta pré-existente antes do início da quimioterapia (por exemplo, causada por radiação ou plexopatia maligna, radiculopatia lombar ou cervical, síndrome do túnel do carpo, deficiência de B12, SIDA, gamopatia monoclonal, diabetes, intoxicação por metais pesados, amiloidose, sífilis, hipertiroidismo ou hipotiroidismo, neuropatia hereditária, etc.)

- Lesões/doenças agudas ou crónicas do sistema musculoesquelético que afetem os testes funcionais

- Doenças cardiovasculares agudas ou crónicas que afetem os testes funcionais

- Doença neurológica que afete os testes funcionais (para controlos saudáveis)

- Doença neurológica além da CIPN que afete os testes funcionais (para pacientes com CIPN) Recrutamento PMU Salzburgo Os pacientes com CIPN serão recrutados e rastreados para elegibilidade no Departamento de Medicina Interna III da Universidade Médica Paracelsus Salzburgo. Uma revisão cuidadosa dos critérios de inclusão e exclusão, informação do paciente e inscrição no estudo será realizada no Instituto de Medicina Física e Reabilitação Geral da Universidade Médica Paracelsus Salzburgo. Os controlos saudáveis correspondentes serão recrutados entre funcionários do Hospital Universitário de Salzburgo e da Universidade Médica Paracelsus Salzburgo (exceto funcionários do Instituto de Medicina Física). A revisão dos critérios de inclusão e exclusão, informação do participante e inscrição no estudo será realizada no Instituto de Medicina Física e Reabilitação Geral da Universidade Médica Paracelsus Salzburgo.

PMU Nuremberga Os pacientes com CIPN serão recrutados e rastreados para elegibilidade por médicos e pessoal de estudo do Instituto de Farmacologia Clínica, Universidade Médica Paracelsus Nuremberga. Os participantes incluirão pacientes que recebem quimioterapia com taxanos ou agentes de platina na Clínica de Oncologia Ginecológica (Prof. Dr. C. Brucker), Clínica de Pneumologia (Dr. M. Horneber), Clínica de Gastroenterologia (Prof. Dr. M. Dechêne) e Clínica de Oncologia (Prof. Dr. S. Knop). Uma revisão cuidadosa dos critérios de inclusão e exclusão, informação do paciente e inscrição no estudo será fornecida pela Farmacologia Clínica. As medições podem ser realizadas nas instalações do Instituto de Farmacologia Clínica no campus. Os controlos saudáveis correspondentes serão recrutados entre funcionários da Universidade Médica Paracelsus e do Klinikum Nuremberga.

Emparelhamento Os controlos saudáveis serão emparelhados com os pacientes com CIPN de acordo com as seguintes variáveis: sexo, idade, massa corporal, altura, IMC, nível de atividade pré-doença.

Medições Após a inclusão, os pacientes com CIPN e os controlos saudáveis correspondentes preencherão os questionários EORTC-QLQ-CIPN20 e EORTC-QLQ-C30, a classificação CIPN CTCAE, bem como os testes funcionais no Instituto de Medicina Física e Reabilitação Geral da PMU Salzburgo ou no Instituto de Farmacologia Clínica em Nuremberga, respetivamente (figura 1). As próprias medições demorarão aproximadamente 90 minutos. Uma subamostra de n=15 sujeitos dos controlos saudáveis correspondentes realizará as medições funcionais duas vezes para determinar a fiabilidade teste-reteste.

Questionários O uso do questionário CTCAE é uma ferramenta padronizada e validada para detetar CIPN numa fase precoce (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). A combinação com o questionário EORTC QLQ-CIPN20 é a melhor forma de determinar a gravidade clínica dos sintomas (Cavaletti et al., 2010). Este questionário avalia as deficiências devido à CIPN nas categorias função sensorial, função motora e função autonómica, é bem padronizado, objetivo, válido e fiável (Cavaletti et al., 2013). O questionário EORTC QLQ-C30 é concebido para pacientes com cancro e incorpora principalmente cinco escalas funcionais (física, de desempenho de papéis, cognitiva, emocional e social), três escalas de sintomas (fadiga, dor, e náuseas e vómitos) e um estado de saúde global. Este questionário provou ser válido e fiável (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Avaliações funcionais As medições funcionais contêm medições da marcha e do equilíbrio, força de preensão manual, a bateria de testes de desempenho físico curto e o teste dos nove pinos. Para medir o desempenho da marcha e do equilíbrio, os pacientes usam palmilhas de pressão (com 240 sensores de pressão para cada pé; palmilhas de pressão Medilogic, Velamed/ Noraxon, Colónia, Alemanha). O equilíbrio será medido enquanto os pacientes estão numa posição de pé numa superfície plana e num colchão de ginástica durante 30 segundos. Assim, é medido o movimento do centro de pressão (COP). Para a análise da marcha, os pacientes caminham uma distância de 5,5 m (distância de três colchões de ginástica em fila) numa superfície plana e em colchões de ginástica com velocidade auto-selecionada. Os parâmetros de resultado são os comprimentos dos passos, a velocidade da marcha, a distribuição da pressão e o movimento do COP. A fiabilidade da configuração de medição utilizada foi confirmada (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Para testar a destreza dos dedos, os pacientes realizarão o teste dos nove pinos onde nove pequenos pinos têm de ser inseridos em orifícios e retirados novamente ao longo do tempo. Esta avaliação é utilizada para quantificar as funções do membro superior prejudicadas causadas por várias perturbações (por exemplo, perturbações neurológicas como esclerose múltipla, pós-AVC ou polineuropatia, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). A força de preensão manual é medida pressionando um dinamômetro manual ao máximo. Este método é uma ferramenta válida para avaliar a força muscular dos membros superiores em sujeitos saudáveis e em várias condições clínicas (Bobos et al., 2020) e correlaciona-se com a gravidade dos sintomas de CIPN (Pattanshetty et al., 2020). A bateria de testes de desempenho físico curto inclui um teste de equilíbrio (ficar de pé em várias posições durante 10 segundos), um teste cronometrado de caminhada de 4 metros e um teste cronometrado de levantar da cadeira.

Os seguintes dados pessoais serão adicionalmente obtidos: Idade, sexo, peso, altura, tabagismo, consumo de álcool, (antiga) profissão, atividade física anterior e atual, estado ECOG atual e medicação.

Estatística O tamanho da amostra foi calculado utilizando SPSS (IBM statistics) para correlações de Pearson. Assumindo um poder de 90% e uma correlação moderada de 0,5 (d de Cohan) bem como um nível alfa de 95%, são necessários n = 37 pacientes. Portanto, planeamos recrutar n=20 pacientes com CIPN em Salzburgo e n= 20 pacientes com CIPN em Nuremberga e o mesmo número de controlos saudáveis correspondentes (20 em cada local). As análises serão elaboradas num plano de análise estatística prescrito. A distribuição normal dos dados será verificada utilizando o Teste de Shapiro-Wilk. As diferenças de grupo serão analisadas utilizando testes t para amostras independentes. A análise de correlação será feita por uma correlação de Pearson ou procedimentos não paramétricos equivalentes. Verificações de linearidade (que é esperada em relação às variáveis) serão feitas opticamente traçando os valores num gráfico de dispersão. Se necessário, transformaremos os dados ou usaremos um modelo de correlação de Spearman. A transformação z também é usada para comparar o desempenho dos participantes nos testes funcionais individuais e para poder realizar análises fatoriais.

Além disso, cada variável funcional individual será examinada quanto a diferenças de grupo entre sujeitos com CIPN e saudáveis. Para este fim, serão utilizados testes T para amostras independentes para distribuições normais, caso contrário serão utilizados métodos não paramétricos adequados. Para medir diferenças de grupo significativas, para um poder de 0,80, um tamanho de efeito d=0,6 e um nível alfa de 5%, são necessários n= 37 indivíduos por grupo (calculado em G*Power).

Esta comparação transversal é de natureza exploratória e, portanto, não é possível determinar endpoints primários e secundários a priori.

Randomização e Cegamento A randomização em grupos que recebem testes adicionais ou não não será realizada devido ao desenho exploratório deste estudo. O cegamento dos pacientes não é possível, mas aos investigadores que realizam o teste funcional não serão fornecidas informações sobre a medicação, resultados de testes de questionários ou diagnósticos. A inclusão de um grupo de controlo ajudará a avaliar a extensão dos défices. Resultados e Benefícios Esperados Os resultados deste estudo piloto informarão a medição objetiva das limitações funcionais devido à CIPN e podem complementar as avaliações subjetivas dos resultados reportados pelos pacientes. Assim, o efeito das intervenções nas funções da vida quotidiana pode ser avaliado com mais detalhe. O nosso grupo está a planear um estudo multicêntrico para investigar a eficácia da eletroterapia para o tratamento sintomático da CIPN. Com poder adequado, o estudo investigará áreas de funcionamento (por exemplo, redução da dor vs mitigação de formigueiros e entorpecimento) de ambas as intervenções elétricas, resultados em diferentes agentes anti-cancro e razão para resposta ou não resposta à eletroterapia. Utilizando as avaliações funcionais testadas neste presente estudo piloto, podemos investigar como as melhorias nos scores CTCAE e EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 se traduzem em desempenho funcional na vida quotidiana.

Segurança do Paciente e Gestão de Dados Neste estudo de comparação transversal, o risco de possíveis danos para pacientes e participantes saudáveis é muito pequeno. Os testes funcionais serão supervisionados por terapeutas experientes e não colocam qualquer grande esforço nos sistemas cardiovascular ou musculoesquelético. Todos os testes, que também são realizados em pacientes na prática clínica de rotina, serão realizados num Hospital Universitário em Salzburgo ou Nuremberga e os cuidados médicos estão disponíveis no local se necessário. No entanto, podem ocorrer sintomas como exaustão temporária ou dores musculares.

As medições de equilíbrio são realizadas entre duas vigas de suporte, que os pacientes podem segurar se perderem o equilíbrio. As medições da marcha são supervisionadas por um terapeuta que pode intervir se necessário. Estas e medições semelhantes têm sido realizadas no nosso departamento há algum tempo, e não houve incidentes de pacientes a cair. Com estas precauções em vigor, o risco de queda é extremamente baixo, e o seguro não é, portanto, necessário.

Traduzido com DeepL.com (versão gratuita) Todos os dados obtidos serão pseudonimizados (a lista de codificação é armazenada eletronicamente com acesso restrito apenas ao pessoal do estudo) e armazenados em servidores hospitalares seguros com acesso apenas para pessoal do estudo. Será realizada uma troca de dados pseudonimizados entre as equipas de estudo de Salzburgo e Nuremberga. Os dados serão processados e armazenados de acordo com os regulamentos do RGPD.

Ética O estudo cumprirá a Declaração de Helsínquia e será concebido de acordo com os padrões de boa prática clínica. A aprovação do protocolo do estudo / ICF será obtida do comité de ética do estado de Salzburgo. Em seguida, os documentos do estudo também serão submetidos ao conselho de revisão institucional na PMU em Nuremberga (Alemanha). A participação do paciente é voluntária e requer consentimento informado prévio por escrito. Antes de assinar o formulário de consentimento, cada paciente será pessoalmente informado sobre os objetivos do estudo, procedimentos, riscos e benefícios potenciais e gestão de dados. Os pacientes podem retirar o consentimento a qualquer momento sem qualquer desvantagem.