Оценка функциональных нарушений у пациентов с периферической нейропатией, вызванной химиотерапией (Assess CIPN)

Фон Постоянные достижения в диагностике и лечении рака приводят к увеличению числа выживших после рака и к росту ожидаемой продолжительности жизни (Jemal et al., 2023). Однако прогресс в системной терапии также создает проблемы в управлении побочными эффектами. Химиотерапия-индуцированная периферическая нейропатия (ХИПН) является одним из основных осложнений нескольких противораковых терапий, особенно таксанов и солей платины (Banach et al., 2017). В метаанализе исследований, изучающих таксаны и соли платины, средняя распространенность ХИПН составила >60% в первые 3 месяца после прекращения химиотерапии и около 30% через 6 месяцев (Seretny et al., 2014). Симптомы обычно начинаются во время химиотерапии с меньшей интенсивностью и имеют тенденцию усиливаться, если химиотерапия продолжается. В результате часто необходимы снижение доз и, в конечном счете, прекращение химиотерапии, чтобы избежать ХИПН высокой степени, которая затрудняет повседневную деятельность и снижает качество жизни (Bhatnagar et al., 2014). В большинстве случаев изначально затрагивается только сенсорная функция (Kroigard et al., 2014), что приводит к симметричному покалыванию и гипестезии кончиков пальцев и/или пальцев ног. Если причинный агент продолжается, симптомы ХИПН могут распространяться проксимально на пальцы, кисти, предплечья и/или стопы и ноги соответственно. На более поздней стадии также затрагивается моторная функция, что приводит к потере силы и неподвижности (Kroigard et al., 2014). В течение первого года после химиотерапии симптомы могут вообще не исчезать (Pachman et al., 2015) или даже усиливаться (Trivedi et al., 2023). Механизмы, ведущие к ХИПН, сложны, многофакторны и до сих пор полностью не изучены. Тип химиотерапевтического агента, его доза и интервал лечения, как было показано, влияют на риск ХИПН (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Нарушение микротрубочек, окислительный стресс и повреждение митохондрий, измененная активность ионных каналов, повреждение миелиновой оболочки, повреждение ДНК, иммунологические процессы и нейровоспаление могут играть ключевую роль (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). К сожалению, до сих пор нет эффективного фармакологического или нефармакологического лечения ХИПН. Несколько подходов с антидепрессантами, противоэпилептическими средствами, магнием, кальцием, витаминами E и B6, глутамином, глутатионом, N-ацетилцистеином, омега-3 жирными кислотами, альфа-липоевой кислотой, топическим кетамином, иглоукалыванием или магнитотерапией не показали воспроизводимого и значительного облегчения симптомов (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Недавно наша группа получила финансирование от Исследовательского фонда содействия Университета Парацельса (PMU FFF) для изучения домашней электротерапии с использованием либо чрескожной электрической стимуляции нервов (ЧЭСН), либо высокотональной внешней мышечной стимуляции (ВВМС) в качестве новой стратегии для улучшения симптомов ХИПН (Schaffler-Schaden et al., 2020). Это рандомизированное клиническое испытание продемонстрировало значительное снижение сенсорных и моторных симптомов после восьми недель домашней электротерапии в обеих группах, измеренное с помощью опросника EORTC QLQ-CIPN20 и степени ХИПН согласно CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Кроме того, во вторичном анализе данных этого исследования (на рассмотрении в Frontiers of Neurology) мы наблюдали, что ЧЭСН и ВВМС улучшают симптомы ХИПН по-разному. В то время как ЧЭСН была эффективна в уменьшении ощущений жгучей боли, ВВМС смогла уменьшить онемение и покалывание стоп и/или кистей.

Однако наши данные, указывающие на успех лечения, основаны на субъективных оценках пациентов с помощью специальных опросников (например, EORTC QLQ CIPN 20 или C-30). Эти оценки хорошо валидированы и надежны, но не могут объективно отразить ограничения в повседневной жизни из-за ХИПН (Park et al, 2019). Чтобы объективно оценить, улучшает ли вмешательство повседневную жизнь пациентов, необходимы дополнительные оценки. В настоящем исследовании будет разработана и валидирована новая батарея тестов с использованием функциональных задач в когорте пациентов с ХИПН и подобранных здоровых контролей. После установления этой батареи тестов планируется проспективное интервенционное многоцентровое исследование для изучения эффектов электротерапии.

При этом мы предполагаем, что (1) У пациентов с ХИПН результаты функциональных задач коррелируют с результатами опросников EORTC-QLQ-CIPN20 и EORTC-QLQ-C30.

(2) Показатели пациентов с ХИПН в функциональных задачах будут ниже по сравнению со здоровыми контролями.

Материалы и методы Показатели в выбранных функциональных задачах и субъективно оцениваемые функциональные нарушения (опросники EORTC-QLQ-CIPN20 и C30) будут оцениваться у пациентов, проходящих химиотерапию, как только возникают специфические для ХИПН симптомы, и у подобранных здоровых контролей. В подгруппе здоровых контролей мы дважды измерим функциональные задачи для оценки надежности тест-ретест.

Общая продолжительность исследования составит примерно 1 год. Субъекты Критерии включения для пациентов с ХИПН

- Пациенты мужского и женского пола с ХИПН степени ≥2 согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений для периферической сенсорной или моторной нейропатии (CTCAE) версия 5

- Возраст ≥18

- Продолжающаяся или завершенная химиотерапия, вызывающая нейропатию

- Способность стоять и ходить

- Способность заполнять опросник Критерии включения для здоровых контролей

- Взрослые мужского и женского пола (возраст ≥18)

- Способность стоять и ходить

- Способность заполнять опросник Критерии исключения

- Предшествующая клинически манифестная периферическая нейропатия до начала химиотерапии (например, вызванная облучением или злокачественной плексопатией, поясничной или шейной радикулопатией, синдромом запястного канала, дефицитом B12, СПИДом, моноклональной гаммапатией, диабетом, отравлением тяжелыми металлами, амилоидозом, сифилисом, гипертиреозом или гипотиреозом, наследственной нейропатией и т.д.)

- Острые или хронические травмы/заболевания опорно-двигательного аппарата, влияющие на функциональные тесты

- Острые или хронические сердечно-сосудистые заболевания, влияющие на функциональные тесты

- Неврологическое заболевание, влияющее на функциональные тесты (для здоровых контролей)

- Неврологическое заболевание, отличное от ХИПН, влияющее на функциональные тесты (для пациентов с ХИПН) Набор PMU Зальцбург Пациенты с ХИПН будут набираться и проверяться на соответствие критериям в Отделении внутренней медицины III Университета Парацельса в Зальцбурге. Тщательный обзор критериев включения и исключения, информации для пациентов и включения в исследование будет проводиться в Институте физической медицины и общей реабилитации Университета Парацельса в Зальцбурге. Подобранные здоровые контроля будут набираться среди сотрудников Университетской клиники Зальцбурга и Университета Парацельса в Зальцбурге (за исключением сотрудников Института физической медицины). Обзор критериев включения и исключения, информации для участников и включения в исследование будет проводиться в Институте физической медицины и общей реабилитации Университета Парацельса в Зальцбурге.

PMU Нюрнберг Пациенты с ХИПН будут набираться и проверяться на соответствие критериями врачами и персоналом исследования Института клинической фармакологии Университета Парацельса в Нюрнберге. Участники будут включать пациентов, получающих химиотерапию таксанами или препаратами платины в Клинике гинекологической онкологии (проф. д-р К. Брукер), Клинике пневмологии (д-р М. Хорнебер), Клинике гастроэнтерологии (проф. д-р М. Дехен) и Клинике онкологии (проф. д-р С. Кноп). Тщательный обзор критериев включения и исключения, информации для пациентов и включения в исследование будет предоставлен Клинической фармакологией. Измерения могут быть выполнены в помещениях Института клинической фармакологии на кампусе. Подобранные здоровые контроля будут набираться среди сотрудников Университета Парацельса и Клиникума Нюрнберга.

Подбор Здоровые контроля будут подобраны к пациентам с ХИПН по следующим переменным: пол, возраст, масса тела, рост, ИМТ, уровень активности до болезни.

Измерения После включения пациенты с ХИПН и подобранные здоровые контроля заполнят опросники EORTC-QLQ-CIPN20 и EORTC-QLQ-C30, оценку ХИПН по CTCAE, а также пройдут функциональные тесты в Институте физической медицины и общей реабилитации PMU в Зальцбурге или в Институте клинической фармакологии в Нюрнберге соответственно (рисунок 1). Сами измерения займут примерно 90 минут. Подвыборка из n=15 субъектов подобранных здоровых контролей выполнит функциональные измерения дважды для определения надежности тест-ретест.

Опросники Использование опросника CTCAE является стандартизированным и валидированным инструментом для выявления ХИПН на ранней стадии (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Сочетание с опросником EORTC QLQ-CIPN20 является лучшим способом определения клинической тяжести симптомов (Cavaletti et al., 2010). Этот опросник оценивает нарушения из-за ХИПН в категориях сенсорной функции, моторного функционирования и автономной функции, хорошо стандартизирован, объективен, валиден и надежен (Cavaletti et al., 2013). Опросник EORTC QLQ-C30 разработан для пациентов с раком и включает в основном пять функциональных шкал (физическую, ролевую, когнитивную, эмоциональную и социальную), три симптоматические шкалы (усталость, боль, тошнота и рвота) и глобальный статус здоровья. Этот опросник доказал свою валидность и надежность (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Функциональные оценки Функциональные измерения включают измерения походки и равновесия, силу сжатия кисти, короткую батарею тестов физической работоспособности и тест с девятью колышками. Для измерения показателей походки и равновесия пациенты носят стельки с датчиками давления (с 240 датчиками давления для каждой стопы; стельки Medilogic, Velamed/Noraxon, Кёльн, Германия). Равновесие будет измеряться, пока пациенты находятся в положении стоя на ровной поверхности и на гимнастическом мате в течение 30 секунд. При этом измеряется движение центра давления (ЦД). Для анализа походки пациенты проходят расстояние 5,5 м (расстояние трех гимнастических матов подряд) по ровной поверхности и по гимнастическим матам с самостоятельно выбранной скоростью. Исходными параметрами являются длина шага, скорость ходьбы, распределение давления и движение ЦД. Надежность используемой измерительной установки была подтверждена (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Для проверки ловкости пальцев пациенты выполнят тест с девятью колышками, где девять маленьких палочек нужно вставить в отверстия и вытащить снова за время. Эта оценка используется для количественной оценки нарушенных функций верхних конечностей, вызванных различными расстройствами (например, неврологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз, после инсульта или полинейропатия, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Сила сжатия кисти измеряется путем нажатия ручного динамометра до максимума. Этот метод является валидным инструментом для оценки мышечной силы верхних конечностей у здоровых субъектов и при различных клинических состояниях (Bobos et al., 2020) и коррелирует с тяжестью симптомов ХИПН (Pattanshetty et al., 2020). Короткая батарея тестов физической работоспособности включает тест на равновесие (стояние в различных положениях в течение 10 секунд), тест на время ходьбы на 4 метра и тест на время вставания со стула.

Следующие личные данные будут дополнительно получены: возраст, пол, вес, рост, курение, потребление алкоголя, (бывшая) профессия, бывшая и текущая физическая активность, текущий статус ECOG и медикаменты.

Статистика Объем выборки был рассчитан с использованием SPSS (IBM statistics) для корреляций Пирсона. Предполагая мощность 90% и умеренную корреляцию 0,5 (d Коэна), а также уровень альфа 95%, необходимо n=37 пациентов. Поэтому мы планируем набрать n=20 пациентов с ХИПН в Зальцбурге и n=20 пациентов с ХИПН в Нюрнберге и такое же количество подобранных здоровых контролей (20 в каждом месте). Анализы будут разработаны в предписанном плане статистического анализа. Нормальность распределения данных будет проверяться с помощью теста Шапиро-Уилка. Различия между группами будут анализироваться с использованием t-критериев для независимых выборок. Корреляционный анализ будет проводиться с помощью корреляции Пирсона или эквивалентных непараметрических процедур. Проверки линейности (которая ожидается относительно переменных) будут проводиться визуально путем построения значений в диаграмме рассеяния. При необходимости мы преобразуем данные или используем модель корреляции Спирмена. Z-преобразование также используется для сравнения показателей участников в отдельных функциональных тестах и для возможности проведения факторного анализа.

Кроме того, каждая отдельная функциональная переменная будет исследована на различия между группами ХИПН и здоровых субъектов. Для этой цели будут использоваться T-критерии для независимых выборок для нормальных распределений, в противном случае будут использоваться адекватные непараметрические методы. Для измерения значимых различий между группами, при мощности 0,80, размере эффекта d=0,6 и уровне альфа 5%, необходимо n=37 индивидуумов на группу (рассчитано в G*Power).

Это перекрестное сравнение носит исследовательский характер, и поэтому невозможно априори определить первичные и вторичные конечные точки.

Рандомизация и ослепление Рандомизация в группы, которые получают дополнительные тесты или нет, не будет проводиться из-за исследовательского дизайна этого исследования. Ослепление пациентов невозможно, но исследователи, выполняющие функциональный тест, не будут получать информацию о медикаментах, результатах тестов из опросников или диагнозах. Включение контрольной группы поможет оценить масштаб дефицитов. Ожидаемые результаты и преимущества Результаты этого пилотного исследования дадут информацию об объективном измерении функциональных ограничений из-за ХИПН и могут дополнить субъективные оценки исходов, сообщаемых пациентами. Таким образом, эффект вмешательств на функции повседневной жизни может быть оценен более подробно. Наша группа планирует многоцентровое исследование для изучения эффективности электротерапии для симптоматического лечения ХИПН. Адекватно мощное, исследование изучит области воздействия (например, уменьшение боли против смягчения покалывания и онемения) обоих электрических вмешательств, исходы при различных противораковых агентах и причину ответа или отсутствия ответа на электротерапию. Используя функциональные оценки, проверенные в этом пилотном исследовании, мы можем исследовать, как улучшения в оценках CTCAE и EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 переводятся в функциональную работоспособность в повседневной жизни.

Безопасность пациентов и управление данными В этом перекрестном сравнительном исследовании риск потенциального вреда для пациентов и здоровых участников очень мал. Функциональные тесты будут контролироваться опытными терапевтами и не создают большой нагрузки на сердечно-сосудистую или опорно-двигательную системы. Все тесты, которые также выполняются у пациентов в рутинной клинической практике, будут проводиться в Университетской клинике в Зальцбурге или Нюрнберге, и медицинская помощь доступна на месте при необходимости. Однако могут возникать такие симптомы, как временная усталость или мышечная болезненность.

Измерения равновесия выполняются между двумя опорными балками, за которые пациенты могут держаться, если теряют равновесие. Измерения походки контролируются терапевтом, который может вмешаться при необходимости. Эти и подобные измерения выполняются в нашем отделении уже некоторое время, и не было инцидентов с падением пациентов. При этих мерах предосторожности риск падения чрезвычайно низок, и поэтому страховка не требуется.

Переведено с помощью DeepL.com (бесплатная версия) Все полученные данные будут псевдонимизированы (список кодирования хранится в электронном виде с ограниченным доступом только для персонала исследования) и храниться на защищенных серверах больницы с доступом только для персонала исследования. Будет осуществляться обмен псевдонимизированными данными между исследовательскими группами из Зальцбурга и Нюрнберга. Данные будут обрабатываться и храниться в соответствии с правилами GDPR.

Этика Исследование будет соответствовать Хельсинкской декларации и будет разработано в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. Одобрение протокола исследования / ИДС будет получено от этического комитета земли Зальцбург. Затем исследовательские документы также будут представлены в институциональный наблюдательный совет в PMU в Нюрнберге (Германия). Участие пациентов является добровольным и требует предварительного письменного информированного согласия. Перед подписанием формы согласия каждый пациент будет лично проинформирован о целях исследования, процедурах, потенциальных рисках и преимуществах, а также об управлении данными. Пациенты могут отозвать согласие в любое время без каких-либо неблагоприятных последствий.