Ocena Zaburzeń Funkcjonalnych u Pacjentów z Neuropatią Oborwową Wywołaną Chemioterapią (Assess CIPN)

Tło: Ciągły postęp w diagnostyce i leczeniu nowotworów prowadzi do wzrostu liczby osób, które przeżyły raka, oraz do wydłużenia oczekiwanej długości życia (Jemal i in., 2023). Jednak postęp w terapii systemowej przynosi również wyzwania w zarządzaniu skutkami ubocznymi. Chemioterapia indukowana neuropatia obwodowa (CIPN) jest jednym z głównych powikłań kilku terapii przeciwnowotworowych, zwłaszcza taksanów i soli platyny (Banach i in., 2017). W metaanalizie badań dotyczących taksanów i soli platyny średnia częstość występowania CIPN wynosiła > 60% w ciągu pierwszych 3 miesięcy po zaprzestaniu chemioterapii i około 30% po 6 miesiącach (Seretny i in., 2014). Objawy zwykle zaczynają się podczas chemioterapii przy niższym natężeniu i mają tendencję do nasilania się, jeśli chemioterapia jest kontynuowana. W rezultacie często konieczne są redukcje dawek, a ostatecznie przerwanie chemioterapii, aby uniknąć wysokiego stopnia CIPN, co utrudnia codzienne czynności i obniża jakość życia (Bhatnagar i in., 2014). W większości przypadków początkowo dotknięta jest tylko funkcja czuciowa (Kroigard i in., 2014), prowadząc do symetrycznego mrowienia i hipoestezji opuszków palców i/lub palców stóp. Jeśli czynnik sprawczy jest kontynuowany, objawy CIPN mogą rozprzestrzeniać się proksymalnie na palce, dłonie, przedramiona i/lub stopy i nogi, odpowiednio. W późniejszym stadium dotknięta jest również funkcja motoryczna, prowadząc do utraty siły i unieruchomienia (Kroigard i in., 2014). W ciągu pierwszego roku po chemioterapii objawy mogą w ogóle nie ustąpić (Pachman i in., 2015) lub nawet się nasilić (Trivedi i in., 2023). Mechanizmy prowadzące do CIPN są złożone, wieloczynnikowe i nadal nie w pełni zrozumiałe. Wykazano, że rodzaj środka chemioterapeutycznego, jego dawka i odstęp leczenia wpływają na ryzyko CIPN (Was i in., 2022; Zajaczkowska i in., 2019). Zakłócenie mikrotubul, stres oksydacyjny i uszkodzenie mitochondriów, zmieniona aktywność kanałów jonowych, uszkodzenie osłonki mielinowej, uszkodzenie DNA, procesy immunologiczne i neurozapalenie mogą odgrywać kluczową rolę (Was i in., 2022; Zajaczkowska i in., 2019). Niestety, nadal nie ma dostępnego skutecznego leczenia farmakologicznego ani niefarmakologicznego CIPN. Kilka podejść z lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwpadaczkowymi, magnezem, wapniem, witaminami E i B6, glutaminą, glutationem, N-acetylocysteiną, kwasami tłuszczowymi omega-3, kwasem alfa-liponowym, miejscową ketaminą, akupunkturą lub terapią polem magnetycznym nie wykazało powtarzalnej i znaczącej ulgi w objawach (Hershman i in., 2014; Hwang i in., 2020).

Ostatnio nasza grupa otrzymała fundusze z Funduszu Promocji Badań Uniwersytetu Medycznego Paracelsus (PMU FFF) na zbadanie domowej elektroterapii z użyciem przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwów (TENS) lub wysokotonowej zewnętrznej stymulacji mięśni (HTEMS) jako nowej strategii poprawy objawów CIPN (Schaffler-Schaden i in., 2020). To randomizowane badanie kliniczne wykazało znaczącą redukcję objawów czuciowych i motorycznych po ośmiu tygodniach domowej elektroterapii w obu grupach, mierzoną za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-CIPN20 i stopnia CIPN według CTCAE v4.0 (Sassmann i in., 2024). Ponadto, w analizie danych wtórnych tego badania (w recenzji w Frontiers of Neurology) zaobserwowaliśmy, że TENS i HTEMS poprawiają objawy CIPN w różny sposób. Podczas gdy TENS był skuteczny w zmniejszaniu odczuć piekącego bólu, HTEMS był w stanie zmniejszyć drętwienie i mrowienie stóp i/lub dłoni.

Jednak nasze dane, które wskazywały na sukces leczenia, opierają się na subiektywnych ocenach pacjentów za pomocą konkretnych kwestionariuszy (np. EORTC QLQ CIPN 20 lub C-30). Te oceny są dobrze zwalidowane i wiarygodne, ale nie mogą obiektywnie uchwycić ograniczeń w codziennym życiu spowodowanych CIPN (Park i in., 2019). Aby ocenić obiektywnie, czy interwencja poprawia codzienne życie pacjentów, potrzebne są dodatkowe oceny. W obecnym badaniu zostanie opracowana i zwalidowana nowa bateria testów wykorzystująca zadania funkcjonalne w kohorcie pacjentów z CIPN i dopasowanych zdrowych kontroli. Po ustaleniu tej baterii testów planowane jest prospektywne, interwencyjne badanie wieloośrodkowe w celu zbadania efektów elektroterapii.

Tutaj zakładamy, że (1) U pacjentów z CIPN wyniki zadań funkcjonalnych korelują z wynikami kwestionariuszy EORTC-QLQ-CIPN20 i EORTC-QLQ-C30.

(2) Wydajność pacjentów z CIPN w zadaniach funkcjonalnych będzie niższa w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.

Materiały i metody: Wydajność w wybranych zadaniach funkcjonalnych i subiektywnie oceniane upośledzenia funkcjonalne (kwestionariusze EORTC-QLQ-CIPN20 i C30) będą oceniane u pacjentów poddawanych chemioterapii, jak tylko pojawią się specyficzne dla CIPN objawy, oraz u zdrowych dopasowanych kontroli. W podgrupie zdrowych kontroli zmierzymy zadania funkcjonalne dwukrotnie, aby ocenić niezawodność test-retest.

Całkowity czas trwania badania wyniesie około 1 roku. Kryteria włączenia dla pacjentów z CIPN

- Pacjenci płci męskiej i żeńskiej z CIPN w stopniu ≥ 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events dla neuropatii obwodowej czuciowej lub motorycznej (CTCAE) wersja 5

- Wiek ≥ 18

- Trwająca lub zakończona chemioterapia indukująca neuropatię

- Zdolność do stania i chodzenia

- Zdolność do wypełnienia kwestionariusza Kryteria włączenia dla zdrowych kontroli

- Dorośli płci męskiej i żeńskiej (wiek ≥ 18)

- Zdolność do stania i chodzenia

- Zdolność do wypełnienia kwestionariusza Kryteria wykluczenia

- Wcześniej istniejąca klinicznie manifestująca się neuropatia obwodowa przed rozpoczęciem chemioterapii (np. spowodowana radioterapią lub złośliwą pleksopatią, radikulopatią lędźwiową lub szyjną, zespołem cieśni nadgarstka, niedoborem B12, AIDS, gammapatią monoklonalną, cukrzycą, zatruciem metalami ciężkimi, amyloidozą, kiłą, nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy, dziedziczną neuropatią itp.)

- Ostre lub przewlekłe urazy/choroby układu mięśniowo-szkieletowego wpływające na testy funkcjonalne

- Ostre lub przewlekłe choroby sercowo-naczyniowe wpływające na testy funkcjonalne

- Choroba neurologiczna wpływająca na testy funkcjonalne (dla zdrowych kontroli)

- Choroba neurologiczna inna niż CIPN wpływająca na testy funkcjonalne (dla pacjentów z CIPN) Rekrutacja PMU Salzburg Pacjenci z CIPN będą rekrutowani i badani pod kątem kwalifikowalności w Klinice Chorób Wewnętrznych III Uniwersytetu Medycznego Paracelsus w Salzburgu. Dokładny przegląd kryteriów włączenia i wykluczenia, informacji o pacjencie i rejestracji do badania zostanie przeprowadzony w Instytucie Medycyny Fizykalnej i Ogólnej Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego Paracelsus w Salzburgu. Zdrowe dopasowane kontrole będą rekrutowane spośród pracowników Uniwersyteckiego Szpitala w Salzburgu i Uniwersytetu Medycznego Paracelsus w Salzburgu (z wyjątkiem pracowników Instytutu Medycyny Fizykalnej). Przegląd kryteriów włączenia i wykluczenia, informacji o uczestniku i rejestracji do badania zostanie przeprowadzony w Instytucie Medycyny Fizykalnej i Ogólnej Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego Paracelsus w Salzburgu.

PMU Nuremberg Pacjenci z CIPN będą rekrutowani i badani pod kątem kwalifikowalności przez lekarzy i personel badawczy Instytutu Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego Paracelsus w Norymberdze. Uczestnicy będą obejmować pacjentów otrzymujących chemioterapię z taksanami lub środkami platyny w Klinice Onkologii Ginekologicznej (Prof. Dr. C. Brucker), Klinice Pneumonologii (Dr. M. Horneber), Klinice Gastroenterologii (Prof. Dr. M. Dechène) i Klinice Onkologii (Prof. Dr. S. Knop). Dokładny przegląd kryteriów włączenia i wykluczenia, informacji o pacjencie i rejestracji do badania zostanie zapewniony przez Farmakologię Kliniczną. Pomiary mogą być przeprowadzone w pomieszczeniach Instytutu Farmakologii Klinicznej na kampusie. Zdrowe dopasowane kontrole będą rekrutowane spośród pracowników Uniwersytetu Medycznego Paracelsus i Klinikum Nuremberg.

Dopasowanie: Zdrowe kontrole będą dopasowywane do pacjentów z CIPN według następujących zmiennych: płeć, wiek, masa ciała, wzrost, BMI, poziom aktywności przed chorobą.

Pomiary: Po włączeniu pacjenci z CIPN i dopasowane zdrowe kontrole wypełnią kwestionariusze EORTC-QLQ-CIPN20 i EORTC-QLQ-C30, stopniowanie CIPN CTCAE oraz testy funkcjonalne w Instytucie Medycyny Fizykalnej i Ogólnej Rehabilitacji PMU w Salzburgu lub Instytucie Farmakologii Klinicznej w Norymberdze, odpowiednio (rysunek 1). Same pomiary zajmą około 90 minut. Podpróba n=15 osób z dopasowanych zdrowych kontroli wykona pomiary funkcjonalne dwukrotnie, aby określić niezawodność test-retest.

Kwestionariusze: Użycie kwestionariusza CTCAE jest standardowym i zwalidowanym narzędziem do wykrywania CIPN we wczesnym stadium (Le-Rademacher i in., 2017; Trotti i in., 2003). Połączenie z kwestionariuszem EORTC QLQ-CIPN20 jest najlepszym sposobem na określenie klinicznego nasilenia objawów (Cavaletti i in., 2010). Ten kwestionariusz ocenia upośledzenia spowodowane CIPN w kategoriach funkcji czuciowej, funkcjonowania motorycznego i funkcji autonomicznej, jest dobrze ustandaryzowany, obiektywny, ważny i wiarygodny (Cavaletti i in., 2013). Kwestionariusz EORTC QLQ-C30 jest zaprojektowany dla pacjentów z nowotworami i zawiera głównie pięć skal funkcjonalnych (fizyczną, roli, poznawczą, emocjonalną i społeczną), trzy skale objawów (zmęczenie, ból oraz nudności i wymioty) oraz globalny stan zdrowia. Ten kwestionariusz okazał się ważny i wiarygodny (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Oceny funkcjonalne: Pomiary funkcjonalne obejmują pomiary chodu i równowagi, siłę uścisku dłoni, krótką baterię testów sprawności fizycznej i test dziewięciu kołków. Aby zmierzyć wydajność chodu i równowagi, pacjenci noszą wkładki ciśnieniowe (z 240 czujnikami ciśnienia na każdą stopę; wkładki ciśnieniowe Medilogic, Velamed/Noraxon, Kolonia, Niemcy). Równowaga będzie mierzona, gdy pacjenci stoją na płaskiej powierzchni i na macie gimnastycznej przez 30 sekund. W ten sposób mierzony jest ruch środka ciśnienia (COP). Do analizy chodu pacjenci przechodzą dystans 5,5 m (odległość trzech mat gimnastycznych w rzędzie) na płaskiej powierzchni i na matach gimnastycznych z wybraną przez siebie prędkością. Parametry wynikowe to długości kroków, prędkość chodu, rozkład ciśnienia i ruch COP. Niezawodność użytego układu pomiarowego została potwierdzona (Koch i in., 2016; Price i in., 2016). Aby przetestować zręczność palców, pacjenci wykonają test dziewięciu kołków, w którym dziewięć małych patyczków musi być włożonych w otwory i wyciągniętych ponownie w czasie. Ta ocena jest używana do kwantyfikacji upośledzonych funkcji górnych kończyn spowodowanych różnymi zaburzeniami (np. zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, stan po udarze lub polineuropatia, (Feys i in., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy i in., 2016). Siła uścisku dłoni jest mierzona przez naciskanie ręcznego dynamometru do maksimum. Ta metoda jest ważnym narzędziem do oceny siły mięśni górnych kończyn u zdrowych osób i w różnych stanach klinicznych (Bobos i in., 2020) i koreluje z nasileniem objawów CIPN (Pattanshetty i in., 2020). Krótka bateria testów sprawności fizycznej obejmuje test równowagi (stanie w różnych pozycjach przez 10 sekund), test chodu na 4 metry na czas i test wstawania z krzesła na czas.

Dodatkowo zostaną uzyskane następujące dane osobowe: Wiek, płeć, waga, wzrost, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, (były) zawód, dawna i obecna aktywność fizyczna, obecny stan ECOG i leki.

Statystyki: Wielkość próby została obliczona przy użyciu SPSS (IBM statistics) dla korelacji Pearsona. Zakładając moc 90% i umiarkowaną korelację 0,5 (d Cohena) oraz poziom alfa 95%, potrzebnych jest n = 37 pacjentów. Dlatego planujemy zrekrutować n=20 pacjentów z CIPN w Salzburgu i n=20 pacjentów z CIPN w Norymberdze oraz taką samą liczbę zdrowych dopasowanych kontroli (20 w każdej lokalizacji). Analizy zostaną opracowane w przepisanym planie analizy statystycznej. Normalność rozkładu danych zostanie sprawdzona za pomocą testu Shapiro-Wilka. Różnice między grupami będą analizowane za pomocą testów t dla prób niezależnych. Analiza korelacji zostanie wykonana za pomocą korelacji osobistej lub równoważnych procedur nieparametrycznych. Sprawdzenia liniowości (której oczekuje się w odniesieniu do zmiennych) zostaną wykonane optycznie przez wykreślenie wartości na wykresie rozrzutu. W razie potrzeby przekształcimy dane lub użyjemy modelu korelacji Spearmana. Transformacja z jest również używana do porównania wydajności uczestników w poszczególnych testach funkcjonalnych i aby móc przeprowadzić analizy czynnikowe.

Dodatkowo, każda indywidualna zmienna funkcjonalna będzie badana pod kątem różnic między grupami CIPN i zdrowymi osobami. W tym celu zostaną użyte testy t dla prób niezależnych dla rozkładów normalnych, w przeciwnym razie zostaną użyte odpowiednie metody nieparametryczne. Aby zmierzyć znaczące różnice między grupami, dla mocy 0,80, wielkości efektu d=0,6 i poziomu alfa 5%, potrzebne są n=37 osoby na grupę (obliczone w G*Power).

To przekrojowe porównanie ma charakter eksploracyjny i dlatego nie jest możliwe określenie punktów końcowych pierwotnych i wtórnych a priori.

Randomizacja i zaślepienie: Randomizacja do grup, które otrzymują dodatkowe testy lub nie, nie zostanie przeprowadzona ze względu na eksploracyjny projekt tego badania. Zaślepienie pacjentów nie jest możliwe, ale badacze wykonujący test funkcjonalny nie otrzymają informacji o lekach, wynikach testów z kwestionariuszy lub diagnozach. Włączenie grupy kontrolnej pomoże ocenić zakres deficytów. Oczekiwane wyniki i korzyści: Wyniki tego badania pilotażowego poinformują o obiektywnym pomiarze ograniczeń funkcjonalnych spowodowanych CIPN i mogą uzupełnić subiektywne oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów. W ten sposób efekt interwencji na funkcje codziennego życia może być oceniony bardziej szczegółowo. Nasza grupa planuje wieloośrodkowe badanie w celu zbadania skuteczności elektroterapii w leczeniu objawowym CIPN. Właściwie zasilone, badanie zbada obszary działania (np. redukcja bólu vs łagodzenie mrowienia i drętwienia) obu interwencji elektrycznych, wyniki w różnych środkach przeciwnowotworowych i przyczynę odpowiedzi lub braku odpowiedzi na elektroterapię. Korzystając z ocen funkcjonalnych przetestowanych w tym obecnym badaniu pilotażowym, możemy zbadać, jak poprawy w punktacji CTCAE i EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 przekładają się na wydajność funkcjonalną w codziennym życiu.

Bezpieczeństwo pacjenta i zarządzanie danymi: W tym przekrojowym badaniu porównawczym ryzyko potencjalnych szkód dla pacjentów i zdrowych uczestników jest bardzo małe. Testy funkcjonalne będą nadzorowane przez doświadczonych terapeutów i nie obciążają znacznie układu sercowo-naczyniowego ani mięśniowo-szkieletowego. Wszystkie testy, które są również wykonywane u pacjentów w rutynowej praktyce klinicznej, będą przeprowadzane w Uniwersyteckim Szpitalu w Salzburgu lub Norymberdze, a opieka medyczna jest dostępna na miejscu w razie potrzeby. Jednak mogą wystąpić objawy takie jak tymczasowe wyczerpanie lub bolesność mięśni.

Pomiary równowagi są wykonywane między dwiema belkami podporowymi, których pacjenci mogą się trzymać, jeśli stracą równowagę. Pomiary chodu są nadzorowane przez terapeutę, który może interweniować w razie potrzeby. Te i podobne pomiary są wykonywane w naszym oddziale od pewnego czasu i nie było żadnych incydentów upadków pacjentów. Przy tych środkach ostrożności ryzyko upadku jest niezwykle niskie, a ubezpieczenie nie jest więc konieczne.

Przetłumaczone z DeepL.com (wersja darmowa) Wszystkie uzyskane dane zostaną pseudonimizowane (lista kodów jest przechowywana elektronicznie z ograniczonym dostępem tylko dla personelu badawczego) i przechowywane na bezpiecznych serwerach szpitalnych z dostępem tylko dla personelu badawczego. Nastąpi wymiana pseudonimizowanych danych między zespołami badawczymi z Salzburga i Norymbergi. Dane będą przetwarzane i przechowywane zgodnie z przepisami RODO.

Etyka: Badanie będzie zgodne z Deklaracją Helsińską i będzie zaprojektowane zgodnie ze standardami dobrej praktyki klinicznej. Zatwierdzenie protokołu badania / ICF zostanie uzyskane od komisji etycznej landu Salzburg. Następnie dokumenty badawcze zostaną również przesłane do instytucjonalnej komisji rewizyjnej w PMU w Norymberdze (Niemcy). Udział pacjenta jest dobrowolny i wymaga uprzedniej pisemnej świadomej zgody. Przed podpisaniem formularza zgody każdy pacjent zostanie osobiście poinformowany o celach badania, procedurach, potencjalnych ryzykach i korzyściach oraz zarządzaniu danymi. Pacjenci mogą wycofać zgodę w dowolnym momencie bez żadnej niekorzyści.