Kemoterapiaindusoidun perifeerisen neuropatian aiheuttamien toiminnallisten vajaatoimintojen arviointi potilailla (Assess CIPN)

Tausta Syövän diagnostiikan ja hoidon jatkuvat edistysaskeleet johtavat syöpäselviytyjien määrän kasvuun ja eliniän odotuksen pidentymiseen (Jemal et al., 2023). Kuitenkin järjestelmähoidon edistyminen tuo mukanaan myös haasteita sivuvaikutusten hoidossa. Kemoterapiaan liittyvä perifeerinen neuropatia (CIPN) on yksi useiden syöpähoidon, erityisesti taksaanien ja platina-suolojen, merkittävistä komplikaatioista (Banach et al., 2017). Meta-analyysissä, joka tutki taksaaneja ja platina-suoloja, CIPN:n keskimääräinen esiintyvyys oli > 60 % ensimmäisten 3 kuukauden aikana kemoterapian lopettamisen jälkeen ja noin 30 % 6 kuukauden jälkeen (Seretny et al., 2014). Oireet alkavat yleensä kemoterapian aikana alhaisemmalla intensiteetillä ja taipuvat lisääntymään, jos kemoterapiaa jatketaan. Tämän seurauksena annoksen vähennykset ja lopulta kemoterapian keskeyttäminen ovat usein tarpeen välttääkseen korkea-asteinen CIPN, joka haittaa päivittäisiä toimintoja ja heikentää elämänlaatua (Bhatnagar et al., 2014). Useimmissa tapauksissa aluksi vaikuttaa vain sensorinen toiminta (Kroigard et al., 2014), johtaen symmetriseen pistelyyn ja hypestesiaan sormenpäissä ja/tai varpaissa. Jos aiheuttavaa ainetta jatketaan, CIPN-oireet voivat levitä proksimaalisesti sormiin, käsiin, kyynärvarsiin ja/tai jalkoihin ja sääriin. Myöhemmässä vaiheessa myös motorinen toiminta vaikuttaa, johtaen voiman menetykseen ja liikkumattomuuteen (Kroigard et al., 2014). Ensimmäisen vuoden aikana kemoterapian jälkeen oireet eivät välttämättä helpotu lainkaan (Pachman et al., 2015) tai voivat jopa voimistua (Trivedi et al., 2023). CIPN:ään johtavat mekanismit ovat monimutkaisia, monitekijäisiä eivätkä vielä täysin ymmärrettyjä. Kemoterapeuttisen aineen tyyppi, sen annos ja hoitoväli ovat kaikki osoittautuneet vaikuttavan CIPN:n riskiin (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Mikrotubulusjärjestelmän häiriöt, oksidatiivinen stressi ja mitokondriaalinen vaurio, muuttunut ionikanavatoiminta, myeliintupen vaurio, DNA-vaurio, immunologiset prosessit ja neurotulehdus saattavat olla keskeisessä roolissa (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Valitettavasti CIPN:lle ei vielä ole saatavilla tehokasta farmakologista tai ei-farmakologista hoitoa. Useat lähestymistavat antidepressanteilla, antiepileptikoilla, magnesiumilla, kalsiumilla, E- ja B6-vitamiineilla, glutamiinilla, glutationilla, N-asetyylikysteiinilla, omega-3-rasvahapoilla, alfa-liponihapolla, topikaalisella ketamiinilla, akupunktiolla tai magneettikenttähoidolla eivät ole osoittaneet toistettavaa ja merkittävää oireiden lievitystä (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Äskettäin ryhmämme sai rahoitusta Paracelsus Medical Universityn tutkimuksen edistämisrahastolta (PMU FFF) tutkiakseen kotona tehtävää sähköhoitoa joko transkutaanisella hermostimulaatiolla (TENS) tai korkeaäänisellä ulkoisella lihasstimulaatiolla (HTEMS) uutena strategiana parantaa CIPN-oireita (Schaffler-Schaden et al., 2020). Tämä satunnaistettu kliininen tutkimus osoitti merkitsevän alenemisen sensorisissa ja motorisissa oireissa kahdeksan viikon kotona tehdyn sähkohoidon jälkeen molemmissa ryhmissä, mitattuna EORTC QLQ-CIPN20 -kyselylomakkeella ja CIPN-asteella CTCAE v4.0:n mukaan (Sassmann et al., 2024). Lisäksi tämän tutkimuksen sekundaariaineiston analyysissä (arvioitavana Frontiers of Neurology -lehdessä) havaitsimme, että TENS ja HTEMS parantavat CIPN-oireita eri tavoin. Kun TENS oli tehokas vähentämään polttavaa kipua, HTEMS kykeni vähentämään jalkojen ja/tai käsien puutumista ja pistelyä.

Kuitenkin tietomme, jotka osoittivat hoidon onnistumisen, perustuvat potilaiden subjektiivisiin arvioihin erityisten kyselylomakkeiden kautta (esim. EORTC QLQ CIPN 20 tai C-30). Nämä arvioinnit ovat kaikki hyvin validoituja ja luotettavia, mutta eivät voi objektiivisesti kuvata CIPN:n aiheuttamia rajoituksia arjessa (Park et al., 2019). Arvioidakseen objektiivisesti, parantaako interventio potilaiden arkea, tarvitaan lisäarviointeja. Tässä tutkimuksessa kehitetään ja validoidaan uusi testipatteristo, joka käyttää toiminnallisia tehtäviä, CIPN-potilaiden kohortissa ja vastaavissa terveissä kontrolliryhmissä. Kun tämä testipatteristo on vakiintunut, suunnitellaan prospektiivinen, interventiollinen monikeskustutkimus tutkimaan sähkohoidon vaikutuksia.

Täten esitämme hypoteesin, että (1) CIPN-potilailla toiminnallisten tehtävien tulokset korreloivat EORTC-QLQ-CIPN20- ja EORTC-QLQ-C30 -kyselylomakkeiden tulosten kanssa.

(2) CIPN-potilaiden suorituskyky toiminnallisissa tehtävissä on alhaisempi verrattuna terveisiin kontrolliryhmiin.

Materiaali ja menetelmät Valittujen toiminnallisten tehtävien suorituskykyä ja subjektiivisesti arvioituja toiminnallisia haittoja (EORTC-QLQ-CIPN20- ja C30-kyselylomakkeet) arvioidaan potilailla, jotka saavat kemoterapiaa heti, kun CIPN-spesifiset oireet ilmaantuvat, ja terveissä vastaavissa kontrolliryhmissä. Terveiden kontrolliryhmien alaryhmässä mitataan toiminnalliset tehtävät kahdesti arvioidakseen testi-retest-luotettavuutta.

Tutkimuksen kokonaiskesto on noin 1 vuosi. Osallistujat Sisällytyskriteerit CIPN-potilaille

- Miehet ja naiset, joilla on CIPN-aste ≥ 2 perifeerisen sensorisen tai motorisen neuropatian yhteisten haittavaikutuskriteerien (CTCAE) version 5 mukaan

- Ikä ≥ 18

- Meneillään oleva tai päättynyt neuropatiaa aiheuttava kemoterapia

- Kyky seistä ja kävellä

- Kyky täyttää kyselylomake Sisällytyskriteerit terveille kontrolliryhmille

- Miehet ja naiset aikuiset (ikä ≥ 18)

- Kyky seistä ja kävellä

- Kyky täyttää kyselylomake Poissulkemiskriteerit

- Olemassa oleva kliinisesti ilmentynyt perifeerinen neuropatia ennen kemoterapian aloittamista (esim. säteilyhoidon tai pahanlaatuisen pleksiopatian, lannerangan tai kaulan radikulopatian, karpiaalitunnelin oireyhtymän, B12-vitamiinin puutoksen, AIDSin, monoklonaalisen gammapatian, diabeteksen, raskasmetallimyrkytyksen, amyloidoosin, syfiliksen, liikakasvihuoneen tai kilpirauhasen vajaatoiminnan, perinnöllisen neuropatian jne. aiheuttama)

- Äkilliset tai krooniset vammat/taudit tukielimistössä, jotka vaikuttavat toiminnallisiin testeihin

- Äkilliset tai krooniset sydän- ja verisuonitaudit, jotka vaikuttavat toiminnallisiin testeihin

- Neurologinen sairaus, joka vaikuttaa toiminnallisiin testeihin (terveille kontrolliryhmille)

- CIPN:ää muut neurologiset sairaudet, jotka vaikuttavat toiminnallisiin testeihin (CIPN-potilaille) Rekrytointi PMU Salzburg CIPN-potilaat rekrytoidaan ja seulotaan kelpoisuuden mukaan Paracelsus Medical University Salzburgin sisätautien klinikan osastolla III. Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien, potilastiedon ja tutkimukseen osallistumisen huolellinen tarkistus tehdään Paracelsus Medical University Salzburgin fysikaalisen lääketieteen ja yleisen kuntoutuksen instituutissa. Terveet vastaavat kontrolliryhmät rekrytoidaan Salzburgin yliopistollisen sairaalan ja Paracelsus Medical University Salzburgin työntekijöiden joukosta (paitsi fysikaalisen lääketieteen instituutin työntekijät). Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien, osallistujatiedon ja tutkimukseen osallistumisen tarkistus tehdään Paracelsus Medical University Salzburgin fysikaalisen lääketieteen ja yleisen kuntoutuksen instituutissa.

PMU Nuremberg CIPN-potilaat rekrytoidaan ja seulotaan kelpoisuuden mukaan Paracelsus Medical University Nurembergin kliinisen farmakologian instituutin lääkäreiden ja tutkimushenkilökunnan toimesta. Osallistujia ovat potilaat, jotka saavat kemoterapiaa taksaaneilla tai platina-aineilla gynekologisen onkologian klinikalla (Prof. Dr. C. Brucker), pneumologian klinikalla (Dr. M. Horneber), gastroenterologian klinikalla (Prof. Dr. M. Dechène) ja onkologian klinikalla (Prof. Dr. S. Knop). Sisällytys- ja poissulkemiskriteerien, potilastiedon ja tutkimukseen osallistumisen huolellinen tarkistus tarjoaa kliininen farmakologia. Mittaukset voidaan suorittaa kliinisen farmakologian instituutin tiloissa kampuksella. Terveet vastaavat kontrolliryhmät rekrytoidaan Paracelsus Medical Universityn ja Klinikum Nurembergin työntekijöiden joukosta.

Vastaavuus Terveet kontrolliryhmät sovitetaan CIPN-potilaille seuraavien muuttujien mukaan: sukupuoli, ikä, paino, pituus, BMI, sairautta edeltävä aktiivisuustaso.

Mittaukset Sisällytyksen jälkeen CIPN-potilaat ja vastaavat terveet kontrolliryhmät täyttävät EORTC-QLQ-CIPN20- ja EORTC-QLQ-C30-kyselylomakkeet, CIPN CTCAE-asteikon sekä suorittavat toiminnalliset testit Paracelsus Medical University Salzburgin fysikaalisen lääketieteen ja yleisen kuntoutuksen instituutissa tai Nurembergin kliinisen farmakologian instituutissa (kuva 1). Mittaukset itsessään kestävät noin 90 minuuttia. Aliosan n=15 vastaavista terveistä kontrolliryhmistä suorittaa toiminnalliset mittaukset kahdesti määrittääkseen testi-retest-luotettavuuden.

Kyselylomakkeet CTCAE-kyselylomakkeen käyttö on standardoitu ja validoitu työkalu havaita CIPN varhaisessa vaiheessa (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). Yhdistelmä EORTC QLQ-CIPN20-kyselylomakkeen kanssa on paras tapa määrittää oireiden kliininen vakavuus (Cavaletti et al., 2010). Tämä kyselylomake arvioi CIPN:n aiheuttamia haittoja sensorisen toiminnan, motorisen toiminnan ja autonominen toiminnan kategorioissa, on hyvin standardoitu, objektiivinen, validi ja luotettava (Cavaletti et al., 2013). EORTC QLQ-C30-kyselylomake on suunniteltu syöpäpotilaille ja sisältää pääasiassa viisi toiminnallista asteikkoa (fyysinen, rooli, kognitiivinen, emotionaalinen ja sosiaalinen), kolme oire-asteikkoa (väsymys, kipu sekä pahoinvointi ja oksentelu) ja globaalin terveydentilan. Tämä kyselylomake on osoittautunut valideiksi ja luotettavaksi (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Toiminnalliset arvioinnit Toiminnalliset mittaukset sisältävät kävelyn ja tasapainon mittauksia, kädengripin voimakkuutta, lyhyen fyysisen suorituskykytestipatteriston ja yhdeksän kokonaisen naulatestin. Kävelyn ja tasapainon suorituskyvyn mittaamiseksi potilaat käyttävät paineistuvia pohjallisia (joissa on 240 paineanturia kummassakin jalassa; Medilogic paineistuvat pohjalliset, Velamed/Noraxon, Köln, Saksa). Tasapainoa mitataan, kun potilaat seisovat tasaisella alustalla ja voimistelumatolla 30 sekuntia. Tällöin mitataan painopisteen (COP) liikettä. Kävelyanalyysiä varten potilaat kävelevät 5,5 metrin matkan (kolmen peräkkäisen voimistelumaton etäisyys) tasaisella alustalla ja voimistelumatoilla itsensä valitsemalla nopeudella. Tulosparametrejä ovat askelpituudet, kävelynopeus, painejakauma ja COP-liike. Käytetyn mittausjärjestelmän luotettavuus on vahvistettu (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Sormien taitavuuden testaamiseksi potilaat suorittavat yhdeksän kokonaisen naulatestin, jossa yhdeksän pientä tappia on asetettava reikiin ja vedettävä pois uudelleen ajan kuluessa. Tätä arviointia käytetään erilaisten häiriöiden (esim. neurologiset häiriöt kuten multippeliskleroosi, aivoverenkiertohäiriön jälkitila tai polyneuropatia) aiheuttamien yläraajojen toimintojen heikentymisen kvantifiointiin (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Kädengripin voimakkuus mitataan painamalla käsikäyttöistä dynamometriä maksimissaan. Tämä menetelmä on validi työkalu arvioida yläraajojen lihasvoimaa terveillä henkilöillä ja erilaisissa kliinisissä tiloissa (Bobos et al., 2020) ja korreloi CIPN-oireiden vakavuuden kanssa (Pattanshetty et al., 2020). Lyhyt fyysinen suorituskykytestipatteristo sisältää tasapainotestin (seisonta eri asennoissa 10 sekuntia), aikaistetun 4 metrin kävelytestin ja aikaistetun tuolinousutestin.

Seuraavat henkilökohtaiset tiedot kerätään lisäksi: Ikä, sukupuoli, paino, pituus, tupakointi, alkoholin kulutus, (entinen) ammatti, entinen ja nykyinen fyysinen aktiivisuus, nykyinen ECOG-tila ja lääkitys.

Tilastot Otoskoko laskettiin käyttäen SPSS:ää (IBM statistics) Pearson-korrelaatioita varten. Olettaen voimakkuuden 90 % ja kohtalaisen korrelaation 0,5 (Cohan's d) sekä alfatason 95 %, tarvitaan n = 37 potilasta. Siksi suunnittelemme rekrytoivamme n=20 CIPN-potilasta Salzburgissa ja n=20 CIPN-potilasta Nurembergissä ja saman määrän terveitä vastaavia kontrolliryhmiä (20 kussakin paikassa). Analyysit laaditaan ennalta määrätyssä tilastollisessa analyysisuunnitelmassa. Tietojen normaalijakauma tarkistetaan käyttäen Shapiro-Wilk-testiä. Ryhmäeroja analysoidaan käyttäen t-testejä riippumattomille otoksille. Korrelaatioanalyysi tehdään henkilökorrelaatiolla tai vastaavilla ei-parametrisilla menetelmillä. Lineaarisuuden tarkistukset (joita odotetaan muuttujien suhteen) tehdään visuaalisesti piirtämällä arvot hajontakaavioon. Tarvittaessa muunnamme dataa tai käytämme Spearman-korrelaatiomallia. Z-muunnosta käytetään myös vertailemaan osallistujien suorituskykyä yksittäisissä toiminnallisissa testeissä ja mahdollistamaan faktorianalyysit.

Lisäksi jokainen yksittäinen toiminnallinen muuttuja tarkastetaan ryhmäerojen suhteen CIPN:n ja terveiden henkilöiden välillä. Tätä varten käytetään t-testejä riippumattomille otoksille normaalijakaumille, muuten käytetään sopivia ei-parametrisia menetelmiä. Merkitsevien ryhmäerojen mittaamiseksi, voimakkuudella 0.80, efekti koolla d=0.6 ja alfatason 5 %, tarvitaan n=37 henkilöä ryhmää kohti (laskettu G*Power-ohjelmalla).

Tämä poikkileikkaustutkimus on luonteeltaan eksploratiivinen, eikä siksi ole mahdollista määrittää primaarisia ja sekundaarisia päätepisteitä etukäteen.

Satunnaistaminen ja sokkoutus Ryhmiin satunnaistamista, jotka saavat lisätestejä tai eivät, ei suoriteta tämän tutkimuksen eksploratiivisen suunnittelun vuoksi. Potilaiden sokkoutus ei ole mahdollista, mutta toiminnallisia testejä suorittaville tutkijoille ei anneta tietoa lääkityksestä, kyselylomakkeiden tuloksista tai diagnooseista. Kontrolliryhmän sisällyttäminen auttaa arvioimaan vajavaisuuksien laajuutta. Odotetut tulokset ja hyödyt Tämän pilottitutkimuksen tulokset antavat tietoa CIPN:n aiheuttamien toiminnallisten rajoitteiden objektiivisesta mittaamisesta ja voivat täydentää potilasarvioiden subjektiivisia arvioita. Näin interventioiden vaikutusta päivittäisiin toimintoihin voidaan arvioida tarkemmin. Ryhmämme suunnittelee monikeskustutkimusta tutkimaan sähkohoidon tehokkuutta CIPN:n oireiden hoidossa. Riittävällä voimakkuudella tutkimus tutkii molempien sähköinterventioiden toiminta-alueita (esim. kivun vähentäminen vs. pistelyn ja puutumisen lievittäminen), tuloksia eri syöpälääkkeiden välillä sekä syitä vasteeseen tai ei-vasteeseen sähköhoitoa kohtaan. Käyttämällä tässä nykyisessä pilottitutkimuksessa testattuja toiminnallisia arviointeja voimme tutkia, miten parannukset CTCAE- ja EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 -pisteissä heijastuvat toiminnalliseen suorituskykyyn arjessa.

Potilasturvallisuus ja tiedonhallinta Tässä poikkileikkaustutkimuksessa potilaiden ja terveiden osallistujien mahdollisten haittojen riski on hyvin pieni. Toiminnalliset testit valvovat kokeneet terapeutit, eivätkä ne rasita sydän- ja verenkiertoelimistöä tai tukielimistöä suuresti. Kaikki testit, joita suoritetaan myös potilaille rutiinikliinisessä käytännössä, suoritetaan Salzburgin tai Nurembergin yliopistollisessa sairaalassa, ja lääkinnällinen hoito on saatavilla paikan päällä tarvittaessa. Kuitenkin oireita, kuten väliaikainen väsymys tai lihaskivut, voi esiintyä.

Tasapainomittaukset suoritetaan kahden tukipalkin välissä, joihin potilaat voivat tarttua, jos he menettävät tasapainonsa. Kävelymittauksia valvoo terapeutti, joka voi puuttua tarvittaessa. Nämä ja vastaavat mittaukset on suoritettu osastollamme jo jonkin aikaa, eikä potilaiden kaatumisesta ole tapahtunut tapauksia. Näiden varotoimien avulla kaatumisriski on erittäin pieni, eikä vakuutusta siksi tarvita.

Kaikki saadut tiedot pseudonymisoidaan (koodauslista tallennetaan sähköisesti rajoitetulla pääsyllä vain tutkimushenkilökunnalle) ja tallennetaan turvallisille sairaalapalvelimille, joihin pääsy on vain tutkimushenkilökunnalle. Pseudonymisoitujen tietojen vaihto Salzburgin ja Nurembergin tutkimusryhmien välillä tapahtuu. Tietoja käsitellään ja tallennetaan GDPR-säädösten mukaisesti.

Etiikka Tutkimus noudattaa Helsingin julistusta ja suunnitellaan hyvän kliinisen käytännön standardien mukaan. Tutkimusprotokollan / ICF:n hyväksyntä saadaan Salzburgin osavaltion eettiseltä komitealta. Sitten tutkimusasiakirjat lähetetään myös PMU:n institutionaaliseen arviointilautakuntaan Nurembergissä (Saksa). Potilaiden osallistuminen on vapaaehtoista ja edellyttää aiempaa kirjallista tietoon perustuvaa suostumusta. Ennen suostumuslomakkeen allekirjoittamista jokainen potilas tiedotetaan henkilökohtaisesti tutkimuksen tavoitteista, menettelyistä, mahdollisista riskeistä ja hyödyistä sekä tiedonhallinnasta. Potilaat voivat peruuttaa suostumuksen milloin tahansa ilman haittaa.