Evaluación de las Deficiencias Funcionales en Pacientes con Neuropatía Periférica Inducida por Quimioterapia (Assess CIPN)

Antecedentes Los avances continuos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer conducen a un aumento del número de supervivientes de cáncer y a una mayor esperanza de vida (Jemal et al., 2023). Sin embargo, el progreso en la terapia sistémica también trae consigo desafíos en el manejo de los efectos secundarios. La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIC) es una complicación importante de varias terapias contra el cáncer, especialmente de los taxanos y las sales de platino (Banach et al., 2017). En un metanálisis de estudios que investigaban taxanos y sales de platino, la prevalencia media de NPIC fue > 60% en los primeros 3 meses después de la interrupción de la quimioterapia y alrededor del 30% después de 6 meses (Seretny et al., 2014). Los síntomas suelen comenzar durante la quimioterapia con una intensidad menor y tienden a aumentar si se continúa con la quimioterapia. Como resultado, las reducciones de dosis y, en última instancia, la interrupción de la quimioterapia son frecuentemente necesarias para evitar una NPIC de alto grado, lo que dificulta las actividades diarias y disminuye la calidad de vida (Bhatnagar et al., 2014). En la mayoría de los casos, inicialmente solo se ve afectada la función sensorial (Kroigard et al., 2014), lo que provoca un hormigueo simétrico y una hipoestesia en las yemas de los dedos y/o de los pies. Si se continúa con el agente causante, los síntomas de la NPIC podrían extenderse proximalmente a los dedos, manos, antebrazos y/o pies y piernas, respectivamente. En una etapa posterior, la función motora también se ve afectada, lo que conduce a una pérdida de fuerza e inmovilidad (Kroigard et al., 2014). Durante el primer año después de la quimioterapia, los síntomas pueden no resolverse en absoluto (Pachman et al., 2015) o incluso pueden intensificarse (Trivedi et al., 2023). Los mecanismos que conducen a la NPIC son complejos, multifactoriales y aún no se comprenden completamente. Se ha demostrado que el tipo de agente quimioterapéutico, su dosis y el intervalo de tratamiento influyen en el riesgo de NPIC (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). La alteración de los microtúbulos, el estrés oxidativo y el daño mitocondrial, la alteración de la actividad de los canales iónicos, el daño de la vaina de mielina, el daño del ADN, los procesos inmunológicos y la neuroinflamación pueden desempeñar un papel clave (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Desafortunadamente, todavía no hay disponible un tratamiento farmacológico o no farmacológico efectivo para la NPIC. Varios enfoques con antidepresivos, antiepilépticos, magnesio, calcio, vitaminas E y B6, glutamina, glutatión, N-acetilcisteína, ácidos grasos omega-3, ácido alfa lipoico, ketamina tópica, acupuntura o terapia de campo magnético no han mostrado un alivio reproducible y significativo de los síntomas (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Recientemente, nuestro grupo recibió financiación del Fondo de Promoción de la Investigación de la Universidad Médica Paracelsus (PMU FFF) para investigar la electroterapia domiciliaria utilizando estimulación eléctrica nerviosa transcutánea (TENS) o estimulación muscular externa de tono alto (HTEMS) como una nueva estrategia para mejorar los síntomas de la NPIC (Schaffler-Schaden et al., 2020). Este ensayo clínico aleatorizado demostró una reducción significativa de los síntomas sensoriales y motores después de ocho semanas de electroterapia domiciliaria en ambos brazos, medida con el cuestionario EORTC QLQ-CIPN20 y el grado de NPIC según CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Además, en un análisis de datos secundarios de este estudio (en revisión en Frontiers of Neurology), observamos que TENS y HTEMS mejoran los síntomas de la NPIC de manera diferente. Mientras que TENS fue efectivo para disminuir las sensaciones de dolor ardiente, HTEMS pudo reducir el entumecimiento y hormigueo de los pies y/o las manos.

Sin embargo, nuestros datos que indicaron el éxito del tratamiento se basan en las valoraciones subjetivas de los pacientes a través de cuestionarios específicos (p. ej., EORTC QLQ CIPN 20 o C-30). Estas evaluaciones están bien validadas y son confiables, pero no pueden captar objetivamente las restricciones en la vida diaria debido a la NPIC (Park et al., 2019). Para evaluar objetivamente si una intervención mejora la vida diaria de los pacientes, se necesitan evaluaciones adicionales. En el presente estudio, se desarrollará y validará una nueva batería de pruebas utilizando tareas funcionales en una cohorte de pacientes con NPIC y controles sanos emparejados. Una vez establecida esta batería de pruebas, se planea un estudio prospectivo, intervencional y multicéntrico para examinar los efectos de la electroterapia.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que (1) En pacientes con NPIC, los resultados de las tareas funcionales se correlacionan con los resultados de los cuestionarios EORTC-QLQ-CIPN20 y EORTC-QLQ-C30.

(2) El rendimiento de los pacientes con NPIC en las tareas funcionales será menor en comparación con los controles sanos.

Material y Métodos Se evaluará el rendimiento en tareas funcionales seleccionadas y las discapacidades funcionales valoradas subjetivamente (cuestionarios EORTC-QLQ-CIPN20 y C30) en pacientes que reciben quimioterapia tan pronto como surjan síntomas específicos de NPIC y en controles sanos emparejados. En un subgrupo de los controles sanos, mediremos las tareas funcionales dos veces para evaluar la fiabilidad test-retest.

La duración total del estudio será de aproximadamente 1 año. Sujetos Criterios de inclusión para pacientes con NPIC

- Pacientes de ambos sexos con NPIC grado ≥ 2, según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos para neuropatía periférica sensorial o motora (CTCAE) versión 5

- Edad ≥ 18

- Quimioterapia que induce neuropatía en curso o completada

- Capacidad para estar de pie y caminar

- Capacidad para completar un cuestionario Criterios de inclusión para controles sanos

- Adultos de ambos sexos (edad ≥ 18)

- Capacidad para estar de pie y caminar

- Capacidad para completar un cuestionario Criterios de exclusión

- Neuropatía periférica clínicamente manifiesta preexistente antes del inicio de la quimioterapia (p. ej., causada por radiación o plexopatía maligna, radiculopatía lumbar o cervical, síndrome del túnel carpiano, deficiencia de B12, SIDA, gammapatía monoclonal, diabetes, intoxicación por metales pesados, amiloidosis, sífilis, hipertiroidismo o hipotiroidismo, neuropatía hereditaria, etc.)

- Lesiones/enfermedades agudas o crónicas del sistema musculoesquelético que afecten las pruebas funcionales

- Enfermedades cardiovasculares agudas o crónicas que afecten las pruebas funcionales

- Enfermedad neurológica que afecte las pruebas funcionales (para controles sanos)

- Enfermedad neurológica distinta de la NPIC que afecte las pruebas funcionales (para pacientes con NPIC) Reclutamiento PMU Salzburgo Los pacientes con NPIC serán reclutados y evaluados para elegibilidad en el Departamento de Medicina Interna III de la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo. La revisión cuidadosa de los criterios de inclusión y exclusión, la información al paciente y la inscripción en el estudio se realizarán en el Instituto de Medicina Física y Rehabilitación General de la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo. Los controles sanos emparejados serán reclutados entre empleados del Hospital Universitario de Salzburgo y la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo (excepto empleados del Instituto de Medicina Física). La revisión de los criterios de inclusión y exclusión, la información al participante y la inscripción en el estudio se realizarán en el Instituto de Medicina Física y Rehabilitación General de la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo.

PMU Nuremberg Los pacientes con NPIC serán reclutados y evaluados para elegibilidad por médicos y personal de estudio del Instituto de Farmacología Clínica, Universidad Médica Paracelsus de Nuremberg. Los participantes incluirán pacientes que reciben quimioterapia con taxanos o agentes de platino en la Clínica de Oncología Ginecológica (Prof. Dr. C. Brucker), Clínica de Neumología (Dr. M. Horneber), Clínica de Gastroenterología (Prof. Dr. M. Dechêne) y Clínica de Oncología (Prof. Dr. S. Knop). La Farmacología Clínica proporcionará una revisión cuidadosa de los criterios de inclusión y exclusión, la información al paciente y la inscripción en el estudio. Las mediciones se pueden realizar en las instalaciones del Instituto de Farmacología Clínica en el campus. Los controles sanos emparejados serán reclutados entre empleados de la Universidad Médica Paracelsus y el Klinikum Nuremberg.

Emparejamiento Los controles sanos se emparejarán con los pacientes con NPIC según las siguientes variables: sexo, edad, masa corporal, altura, IMC, nivel de actividad previo a la enfermedad.

Mediciones Después de la inclusión, los pacientes con NPIC y los controles sanos emparejados completarán los cuestionarios EORTC-QLQ-CIPN20 y EORTC-QLQ-C30, la clasificación CTCAE de NPIC, así como las pruebas funcionales en el Instituto de Medicina Física y Rehabilitación General de la PMU de Salzburgo o el Instituto de Farmacología Clínica en Nuremberg, respectivamente (figura 1). Las mediciones en sí tomarán aproximadamente 90 minutos. Una submuestra de n=15 sujetos de los controles sanos emparejados realizará las mediciones funcionales dos veces para determinar la fiabilidad test-retest.

Cuestionarios El uso del cuestionario CTCAE es una herramienta estandarizada y validada para detectar NPIC en una etapa temprana (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). La combinación con el cuestionario EORTC QLQ-CIPN20 es la mejor manera de determinar la gravedad clínica de los síntomas (Cavaletti et al., 2010). Este cuestionario evalúa las discapacidades debidas a la NPIC en las categorías función sensorial, función motora y función autonómica, está bien estandarizado, es objetivo, válido y confiable (Cavaletti et al., 2013). El cuestionario EORTC QLQ-C30 está diseñado para pacientes con cáncer e incorpora principalmente cinco escalas funcionales (física, rol, cognitiva, emocional y social), tres escalas de síntomas (fatiga, dolor, y náuseas y vómitos) y un estado de salud global. Este cuestionario ha demostrado ser válido y confiable (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Evaluaciones funcionales Las mediciones funcionales contienen mediciones de marcha y equilibrio, fuerza de prensión manual, la batería de pruebas de rendimiento físico corto y la prueba de los nueve clavijas. Para medir el rendimiento de la marcha y el equilibrio, los pacientes usan plantillas de presión (con 240 sensores de presión para cada pie; plantillas de presión Medilogic, Velamed/ Noraxon, Colonia, Alemania). El equilibrio se medirá mientras los pacientes están de pie sobre una superficie plana y sobre una colchoneta de gimnasia durante 30 segundos. De este modo, se mide el movimiento del centro de presión (COP). Para el análisis de la marcha, los pacientes caminan una distancia de 5,5 m (distancia de tres colchonetas de gimnasia en fila) sobre una superficie plana y sobre colchonetas de gimnasia a una velocidad auto-seleccionada. Los parámetros de resultado son la longitud de los pasos, la velocidad de la marcha, la distribución de presión y el movimiento del COP. Se ha confirmado la fiabilidad de la configuración de medición utilizada (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Para probar la destreza de los dedos, los pacientes realizarán la prueba de los nueve clavijas donde nueve palitos pequeños deben insertarse en agujeros y extraerse nuevamente con el tiempo. Esta evaluación se utiliza para la cuantificación de funciones deterioradas de las extremidades superiores causadas por diversos trastornos (p. ej., trastornos neurológicos como esclerosis múltiple, post-ictus o polineuropatía, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). La fuerza de prensión manual se mide presionando un dinamómetro manual al máximo. Este método es una herramienta válida para evaluar la fuerza muscular de las extremidades superiores en sujetos sanos y en diversas condiciones clínicas (Bobos et al., 2020) y se correlaciona con la gravedad de los síntomas de la NPIC (Pattanshetty et al., 2020). La batería de pruebas de rendimiento físico corto incluye una prueba de equilibrio (estar de pie en varias posiciones durante 10 segundos), una prueba de caminata de 4 metros cronometrada y una prueba de levantamiento de silla cronometrada.

Además, se obtendrán los siguientes datos personales: Edad, sexo, peso, altura, tabaquismo, consumo de alcohol, profesión (anterior), actividad física anterior y actual, estado ECOG actual y medicación.

Estadísticas El tamaño de la muestra se calculó utilizando SPSS (estadísticas IBM) para correlaciones de Pearson. Suponiendo una potencia del 90% y una correlación moderada de 0,5 (d de Cohan) así como un nivel alfa del 95%, se necesitan n = 37 pacientes. Por lo tanto, planeamos reclutar n=20 pacientes con NPIC en Salzburgo y n= 20 pacientes con NPIC en Nuremberg y el mismo número de controles sanos emparejados (20 en cada ubicación). Los análisis se elaborarán en un plan de análisis estadístico prescrito. La distribución normal de los datos se verificará utilizando la prueba de Shapiro-Wilk. Las diferencias entre grupos se analizarán utilizando pruebas t para muestras independientes. El análisis de correlación se realizará mediante una correlación de persona o procedimientos no paramétricos equivalentes. Las comprobaciones de linealidad (que se espera con respecto a las variables) se realizarán ópticamente trazando los valores en un diagrama de dispersión. Si es necesario, transformaremos los datos o usaremos un modelo de correlación de Spearman. La transformación z también se utiliza para comparar el rendimiento de los participantes dentro de las pruebas funcionales individuales y para poder realizar análisis factoriales.

Además, cada variable funcional individual se examinará para detectar diferencias entre grupos entre sujetos con NPIC y sanos. Para este propósito, se utilizarán pruebas T para muestras independientes para distribuciones normales; de lo contrario, se utilizarán métodos no paramétricos adecuados. Para medir diferencias significativas entre grupos, para una potencia de 0,80, un tamaño del efecto d=0,6 y un nivel alfa del 5%, se necesitan n= 37 individuos por grupo (calculado en G*Power).

Esta comparación transversal es de naturaleza exploratoria y, por lo tanto, no es posible determinar puntos finales primarios y secundarios a priori.

Aleatorización y Enmascaramiento No se realizará aleatorización en grupos que reciban pruebas adicionales o no debido al diseño exploratorio de este estudio. El enmascaramiento de los pacientes no es posible, pero a los investigadores que realizan la prueba funcional no se les dará información sobre la medicación, los resultados de las pruebas de los cuestionarios o los diagnósticos. La inclusión de un grupo de control ayudará a medir la magnitud de los déficits. Resultados y Beneficios Esperados Los resultados de este estudio piloto informarán sobre la medición objetiva de las limitaciones funcionales debidas a la NPIC y pueden complementar las valoraciones subjetivas de los resultados reportados por los pacientes. Por lo tanto, el efecto de las intervenciones en las funciones de la vida diaria se puede evaluar con más detalle. Nuestro grupo está planeando un estudio multicéntrico para investigar la efectividad de la electroterapia para el tratamiento sintomático de la NPIC. Adecuadamente potenciado, el estudio investigará áreas de operación (p. ej., reducción del dolor vs mitigación del hormigueo y entumecimiento) de ambas intervenciones eléctricas, resultados en diferentes agentes anticancerígenos y razones de respuesta o no respuesta a la electroterapia. Utilizando las evaluaciones funcionales probadas en este estudio piloto presente, podemos investigar cómo las mejoras en las puntuaciones de CTCAE y EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 se traducen en rendimiento funcional en la vida diaria.

Seguridad del Paciente y Gestión de Datos En este estudio de comparación transversal, el riesgo de posibles daños para pacientes y participantes sanos es muy pequeño. Las pruebas funcionales serán supervisadas por terapeutas experimentados y no suponen una gran carga para los sistemas cardiovascular o musculoesquelético. Todas las pruebas, que también se realizan en pacientes en la práctica clínica rutinaria, se realizarán en un Hospital Universitario en Salzburgo o Nuremberg y la atención médica está disponible en el lugar si es necesario. Sin embargo, pueden ocurrir síntomas como agotamiento temporal o dolor muscular.

Las mediciones de equilibrio se realizan entre dos vigas de soporte, que los pacientes pueden sujetar si pierden el equilibrio. Las mediciones de la marcha son supervisadas por un terapeuta que puede intervenir si es necesario. Estas y mediciones similares se han realizado en nuestro departamento desde hace algún tiempo, y no ha habido incidentes de pacientes que se caigan. Con estas precauciones implementadas, el riesgo de caída es extremadamente bajo, y por lo tanto no es necesario un seguro.

Traducido con DeepL.com (versión gratuita) Todos los datos obtenidos se pseudonimizarán (la lista de codificación se almacena electrónicamente con acceso restringido solo para el personal del estudio) y se almacenarán en servidores seguros del hospital con acceso solo para el personal del estudio. Se producirá un intercambio de datos pseudonimizados entre los equipos de estudio de Salzburgo y Nuremberg. Los datos se procesarán y almacenarán de acuerdo con las regulaciones del GDPR.

Ética El estudio cumplirá con la Declaración de Helsinki y será diseñado de acuerdo con los estándares de buena práctica clínica. Se obtendrá la aprobación del protocolo del estudio / ICF del comité de ética del estado de Salzburgo. Luego, los documentos del estudio también se enviarán a la junta de revisión institucional en la PMU en Nuremberg (Alemania). La participación del paciente es voluntaria y requiere consentimiento informado por escrito previo. Antes de firmar el formulario de consentimiento, cada paciente será informado personalmente sobre los objetivos del estudio, procedimientos, riesgos y beneficios potenciales, y gestión de datos. Los pacientes pueden retirar su consentimiento en cualquier momento sin ninguna desventaja.