Het beoordelen van functionele beperkingen bij patiënten met chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (Assess CIPN)

Achtergrond Continue vooruitgang in de diagnostiek en behandeling van kanker leidt tot een stijgend aantal kankersurvivors en een toenemende levensverwachting (Jemal et al., 2023). De vooruitgang in systemische therapie brengt echter ook uitdagingen met zich mee in het beheer van bijwerkingen. Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) is een belangrijke complicatie van verschillende anti-kankertherapieën, met name van taxanen en platinazouten (Banach et al., 2017). In een meta-analyse van studies die taxanen en platinazouten onderzochten, was de gemiddelde prevalentie van CIPN > 60% in de eerste 3 maanden na stopzetting van chemotherapie en ongeveer 30% na 6 maanden (Seretny et al., 2014). Symptomen beginnen meestal tijdens chemotherapie met een lagere intensiteit en hebben de neiging toe te nemen als chemotherapie wordt voortgezet. Als gevolg hiervan zijn dosisverlagingen en uiteindelijk stopzetting van chemotherapie vaak noodzakelijk om hooggradige CIPN te voorkomen, wat dagelijkse activiteiten belemmert en de levenskwaliteit vermindert (Bhatnagar et al., 2014). In de meeste gevallen wordt aanvankelijk alleen de sensorische functie aangetast (Kroigard et al., 2014), wat leidt tot symmetrische tintelingen en hypoesthesie van vingertoppen en/of teentoppen. Als het veroorzakende middel wordt voortgezet, kunnen de CIPN-symptomen zich proximaal verspreiden naar respectievelijk de vingers, handen, onderarmen en/of voeten en benen. In een later stadium wordt ook de motorische functie aangetast, wat leidt tot krachtverlies en immobiliteit (Kroigard et al., 2014). Binnen het eerste jaar na chemotherapie kunnen symptomen helemaal niet verdwijnen (Pachman et al., 2015) of zelfs intensiveren (Trivedi et al., 2023). De mechanismen die tot CIPN leiden zijn complex, multifactorieel en nog steeds niet volledig begrepen. Het type chemotherapeutisch middel, de dosis en het behandelinterval zijn allemaal aangetoond van invloed te zijn op het risico op CIPN (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Microtubulusverstoring, oxidatieve stress en mitochondriële schade, veranderde ionkanaalactiviteit, myelineschede-schade, DNA-schade, immunologische processen en neuro-inflammatie kunnen een sleutelrol spelen (Was et al., 2022; Zajaczkowska et al., 2019). Helaas is er nog steeds geen effectieve farmacologische of niet-farmacologische behandeling van CIPN beschikbaar. Verschillende benaderingen met antidepressiva, anti-epileptica, magnesium, calcium, vitamine E en B6, glutamine, glutathion, N-acetylcysteïne, omega-3-vetzuren, alfa-liponzuur, topicaal ketamine, acupunctuur of magneetveldtherapie hebben geen reproduceerbare en significante verlichting van symptomen laten zien (Hershman et al., 2014; Hwang et al., 2020).

Onlangs heeft onze groep financiering ontvangen van het Research Promotion Fund van de Paracelsus Medische Universiteit (PMU FFF) om thuis-elektrotherapie te onderzoeken met behulp van transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) of high-tone externe spierstimulatie (HTEMS) als nieuwe strategie om CIPN-symptomen te verbeteren (Schaffler-Schaden et al., 2020). Deze gerandomiseerde klinische studie toonde een significante vermindering van sensorische en motorische symptomen aan na acht weken thuis-elektrotherapie in beide armen, gemeten met de EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst en de graad van CIPN volgens CTCAE v4.0 (Sassmann et al., 2024). Verder hebben we in secundaire data-analyse van deze studie (onder review bij Frontiers of Neurology) waargenomen dat TENS en HTEMS CIPN-symptomen verschillend verbeteren. Terwijl TENS effectief was in het verminderen van brandende pijnsensaties, was HTEMS in staat gevoelloosheid en tintelingen van voeten en/of handen te verminderen.

Onze gegevens die behandelingssucces aangaven, zijn echter gebaseerd op subjectieve beoordelingen van patiënten via specifieke vragenlijsten (bijv. EORTC QLQ CIPN 20 of C-30). Deze beoordelingen zijn allemaal goed gevalideerd en betrouwbaar, maar kunnen de beperkingen in het dagelijks leven door CIPN niet objectief vastleggen (Park et al, 2019). Om objectief te beoordelen of een interventie het dagelijks leven van patiënten verbetert, zijn aanvullende beoordelingen nodig. In de huidige studie zal een nieuwe testbatterij met functionele taken worden ontwikkeld en gevalideerd in een cohort van CIPN-patiënten en gematchte gezonde controles. Zodra deze testbatterij is vastgesteld, is een prospectieve, interventionele multicenterstudie gepland om de effecten van elektrotherapie te onderzoeken.

Hierbij veronderstellen we dat (1) In CIPN-patiënten de resultaten van de functionele taken correleren met uitkomsten van de EORTC-QLQ-CIPN20 en EORTC-QLQ-C30 vragenlijsten.

(2) De prestaties van CIPN-patiënten in de functionele taken lager zullen zijn in vergelijking met gezonde controles.

Materiaal en Methoden Prestaties in geselecteerde functionele taken en subjectief beoordeelde functionele beperkingen (EORTC-QLQ-CIPN20 en C30 vragenlijsten) zullen worden beoordeeld bij patiënten die chemotherapie ondergaan zodra CIPN-specifieke symptomen optreden en bij gezonde gematchte controles. In een subgroep van de gezonde controles zullen we de functionele taken tweemaal meten om de test-hertest betrouwbaarheid te beoordelen.

De totale duur van de studie zal ongeveer 1 jaar zijn. Onderwerpen Inclusiecriteria voor CIPN-patiënten

- Mannelijke en vrouwelijke patiënten met CIPN graad ≥ 2, volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events voor perifere sensorische of motorische neuropathie (CTCAE) versie 5

- Leeftijd ≥ 18

- Lopende of voltooide neuropathie-inducerende chemotherapie

- Vermogen om te staan en lopen

- Vermogen om een vragenlijst in te vullen Inclusiecriteria voor gezonde controles

- Mannelijke en vrouwelijke volwassenen (leeftijd ≥ 18)

- Vermogen om te staan en lopen

- Vermogen om een vragenlijst in te vullen Exclusiecriteria

- Reeds bestaande klinisch manifeste perifere neuropathie vóór start van chemotherapie (bijv. veroorzaakt door bestraling of maligne plexopathie, lumbale of cervicale radiculopathie, carpaletunnelsyndroom, B12-tekort, AIDS, monoklonale gammopathie, diabetes, zware metaalvergiftiging amyloidose, syfilis, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie, erfelijke neuropathie, enz.)

- Acute of chronische letsels/ziekten van het bewegingsapparaat die functionele tests beïnvloeden

- Acute of chronische cardiovasculaire ziekten die functionele tests beïnvloeden

- Neurologische ziekte die functionele tests beïnvloedt (voor gezonde controles)

- Neurologische ziekte anders dan CIPN die functionele tests beïnvloedt (voor CIPN-patiënten) Werving PMU Salzburg CIPN-patiënten zullen worden geworven en gescreend op geschiktheid bij de afdeling Interne Geneeskunde III van de Paracelsus Medische Universiteit Salzburg. Zorgvuldige beoordeling van inclusie- en exclusiecriteria, patiëntinformatie en studie-inschrijving zal plaatsvinden bij het Instituut voor Fysische Geneeskunde en Algemene Revalidatie van de Paracelsus Medische Universiteit Salzburg. Gezonde gematchte controles zullen worden geworven onder medewerkers van het Universitair Ziekenhuis Salzburg en de Paracelsus Medische Universiteit Salzburg (behalve medewerkers van het Instituut voor Fysische Geneeskunde). Beoordeling van inclusie- en exclusiecriteria, deelnemersinformatie en studie-inschrijving zal plaatsvinden bij het Instituut voor Fysische Geneeskunde en Algemene Revalidatie van de Paracelsus Medische Universiteit Salzburg.

PMU Neurenberg CIPN-patiënten zullen worden geworven en gescreend op geschiktheid door artsen en studiepersoneel van het Instituut voor Klinische Farmacologie, Paracelsus Medische Universiteit Neurenberg. Deelnemers zullen patiënten omvatten die chemotherapie ontvangen met taxanen of platinamiddelen bij de Kliniek voor Gynaecologische Oncologie (Prof. Dr. C. Brucker), Kliniek voor Pneumologie (Dr. M. Horneber), Kliniek voor Gastroenterologie (Prof. Dr. M. Dechène) en Kliniek voor Oncologie (Prof. Dr. S. Knop). Een zorgvuldige beoordeling van inclusie- en exclusiecriteria, patiëntinformatie en studie-inschrijving zal worden verzorgd door Klinische Farmacologie. Metingen kunnen worden uitgevoerd op de locatie van het Instituut voor Klinische Farmacologie op de campus. Gezonde gematchte controles zullen worden geworven onder medewerkers van de Paracelsus Medische Universiteit en Klinikum Neurenberg.

Matching Gezonde controles zullen worden gematcht aan CIPN-patiënten volgens de volgende variabelen: geslacht, leeftijd, lichaamsmassa, lengte, BMI, activiteitenniveau vóór ziekte.

Metingen Na inclusie zullen CIPN-patiënten en gematchte gezonde controles de EORTC-QLQ-CIPN20 en EORTC-QLQ-C30 vragenlijsten, de CIPN CTCAE-gradering evenals de functionele tests invullen bij het Instituut voor Fysische Geneeskunde en Algemene Revalidatie van de PMU Salzburg of het Instituut voor Klinische Farmacologie in Neurenberg, respectievelijk (figuur 1). De metingen zelf zullen ongeveer 90 minuten duren. Een subsample van n=15 proefpersonen van de gematchte gezonde controles zal de functionele metingen tweemaal uitvoeren om de test-hertest betrouwbaarheid te bepalen.

Vragenlijsten Het gebruik van de CTCAE-vragenlijst is een gestandaardiseerd en gevalideerd instrument om CIPN in een vroeg stadium te detecteren (Le-Rademacher et al., 2017; Trotti et al., 2003). De combinatie met de EORTC QLQ-CIPN20 vragenlijst is de beste manier om de klinische ernst van de symptomen te bepalen (Cavaletti et al., 2010). Deze vragenlijst beoordeelt beperkingen door CIPN in de categorieën sensorische functie, motorisch functioneren en autonome functie, is goed gestandaardiseerd, objectief, valide en betrouwbaar (Cavaletti et al., 2013). De EORTC QLQ-C30 vragenlijst is ontworpen voor kankerpatiënten en omvat voornamelijk vijf functionele schalen (fysiek, rol, cognitief, emotioneel en sociaal), drie symptoomschalen (vermoeidheid, pijn, en misselijkheid en braken) en een globale gezondheidsstatus. Deze vragenlijst is bewezen valide en betrouwbaar te zijn (Fayers P & Bottomley A, 2002).

Functionele beoordelingen Functionele metingen omvatten gang- en balansmetingen, handknijpkracht, de korte fysieke prestatie testbatterij en de nine whole peg test. Om gang- en balansprestaties te meten, dragen patiënten drukinlegzolen (met 240 druksensoren voor elke voet; Medilogic drukinlegzolen, Velamed/ Noraxon, Keulen, Duitsland). Balans wordt gemeten terwijl patiënten gedurende 30 seconden in staande positie zijn op een vlak oppervlak en op een gymnastiekmat. Hierbij wordt de beweging van het drukpuntcentrum (COP) gemeten. Voor de ganganalyse lopen patiënten een afstand van 5,5 m (afstand van drie gymnastiekmatten op een rij) op een vlak oppervlak en op gymnastiekmatten met zelfgekozen snelheid. Uitkomstparameters zijn stap lengtes, loopsnelheid, drukverdeling en COP-beweging. Betrouwbaarheid van de gebruikte meetopstelling is bevestigd (Koch et al., 2016; Price et al., 2016). Om vingervlugheid te testen, zullen patiënten de nine whole peg test uitvoeren waarbij negen kleine stokjes in gaten moeten worden gestoken en er weer uitgetrokken over tijd. Deze beoordeling wordt gebruikt voor kwantificering van aangetaste bovenste extremiteit functies veroorzaakt door verschillende aandoeningen (bijv. neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose, post-beroerte of polyneuropathie, (Feys et al., 2017; Johansson & Hager, 2019; Reddy et al., 2016). Handknijpkracht wordt gemeten door een handdynamometer maximaal in te drukken. Deze methode is een valide instrument om spierkracht van de bovenste extremiteiten te evalueren bij gezonde proefpersonen en bij verschillende klinische aandoeningen (Bobos et al., 2020) en correleert met CIPN-symptoomernst (Pattanshetty et al., 2020). De Short Physical Performance Test batterij omvat een balanstest (staan in verschillende posities gedurende 10 seconden), een getimede 4-meter looptest, en een getimede stoelopsta-test.

De volgende persoonlijke gegevens zullen aanvullend worden verkregen: Leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, roken, alcoholconsumptie, (voormalig) beroep, vroegere en huidige fysieke activiteit, huidige ECOG-status en medicatie.

Statistiek Steekproefomvang werd berekend met SPSS (IBM statistics) voor Pearson-correlaties. Door een power van 90% en een matige correlatie van 0,5 (Cohan's d) aan te nemen evenals een alfaniveau van 95%, zijn n = 37 patiënten nodig. Daarom plannen we n=20 CIPN-patiënten te werven in Salzburg en n= 20 CIPN-patiënten in Neurenberg en hetzelfde aantal gezonde gematchte controles (20 op elke locatie). Analyses zullen worden uitgewerkt in een voorgeschreven statistisch analyseplan. Normaliteit van data zal worden gecontroleerd met behulp van de Shapiro-Wilk-Test. Groepsverschillen zullen worden geanalyseerd met behulp van t-tests voor onafhankelijke steekproeven. Correlatieanalyse zal worden gedaan door een Pearson-correlatie of equivalente niet-parametrische procedures.Controles op lineariteit (wat wordt verwacht voor de variabelen) zullen visueel worden gedaan door de waarden in een spreidingsdiagram te plotten. Indien nodig zullen we de data transformeren of een Spearman-correlatiemodel gebruiken.De z-transformatie wordt ook gebruikt om de prestaties van deelnemers binnen de individuele functionele tests te vergelijken en om factoranalyses te kunnen uitvoeren.

Daarnaast zal elke individuele functionele variabele worden onderzocht op groepsverschillen tussen CIPN en gezonde proefpersonen. Voor dit doel zullen T-tests voor onafhankelijke steekproeven worden gebruikt voor normale verdelingen, anders zullen adequate niet-parametrische methoden worden gebruikt. Om significante groepsverschillen te meten, zijn voor een power van 0,80, een effectgrootte d=0,6, en een alfaniveau van 5%, n= 37 individuen per groep nodig (berekend in G*Power).

Deze cross-sectionele vergelijking is van exploratieve aard en het is daarom niet mogelijk primaire en secundaire eindpunten a priori te bepalen.

Randomisatie en Blinding Randomisatie in groepen die aanvullende tests ontvangen of niet, zal niet worden uitgevoerd vanwege het exploratieve ontwerp van deze studie. Blinding van patiënten is niet mogelijk, maar onderzoekers die de functionele test uitvoeren zullen geen informatie krijgen over de medicatie, testresultaten van vragenlijsten of diagnoses. De inclusie van een controlegroep zal helpen om de omvang van de tekortkomingen in te schatten.Verwachte Uitkomsten en Voordelen Resultaten van deze pilotstudie zullen objectieve meting van functionele beperkingen door CIPN informeren en kunnen subjectieve beoordelingen van patiëntgerapporteerde uitkomsten aanvullen. Zo kan het effect van interventies op dagelijkse levensfuncties gedetailleerder worden geëvalueerd. Onze groep plant een multicenterstudie om de effectiviteit van elektrotherapie voor symptomatische behandeling van CIPN te onderzoeken. Voldoende powered, zal de studie werkingsgebieden onderzoeken (bijv. pijnreductie versus vermindering van tintelingen en gevoelloosheid) van beide elektrische interventies, uitkomsten over verschillende anti-kankermiddelen en reden voor respons of non-respons op elektrotherapie. Met behulp van de functionele beoordelingen getest in deze huidige pilotstudie, kunnen we onderzoeken hoe verbeteringen in CTCAE en EORTC-QLQ-CIPN20 / C30 scores zich vertalen naar functionele prestaties in het dagelijks leven.

Patiëntveiligheid en Data Management In deze cross-sectionele vergelijkingsstudie is het risico op mogelijke schade voor patiënten en gezonde deelnemers zeer klein. De functionele tests zullen worden begeleid door ervaren therapeuten en belasten het cardiovasculaire of bewegingsapparaat niet zwaar. Alle tests, die ook worden uitgevoerd bij patiënten in de routine klinische praktijk, zullen worden uitgevoerd in een Universitair Ziekenhuis in Salzburg of Neurenberg en medische zorg is ter plaatse beschikbaar indien nodig. Symptomen zoals tijdelijke uitputting of spierpijn kunnen echter voorkomen.

De balansmetingen worden uitgevoerd tussen twee steunbalken, waar patiënten zich aan vast kunnen houden als ze hun evenwicht verliezen. De gangmetingen worden begeleid door een therapeut die indien nodig kan ingrijpen. Deze en soortgelijke metingen worden al enige tijd uitgevoerd in onze afdeling, en er zijn geen incidenten geweest van patiënten die vielen. Met deze voorzorgsmaatregelen is het risico op vallen extreem laag, en verzekering is daarom niet nodig.

Vertaald met DeepL.com (gratis versie) Alle verkregen gegevens zullen worden gepseudonimiseerd (de codelijst wordt elektronisch opgeslagen met beperkte toegang alleen voor studiepersoneel) en opgeslagen op beveiligde ziekenhuisservers met toegang alleen voor studiepersoneel. Een uitwisseling van gepseudonimiseerde gegevens tussen de studieteams uit Salzburg en Neurenberg zal plaatsvinden. De gegevens zullen worden verwerkt en opgeslagen in overeenstemming met de GDPR-voorschriften.

Ethiek De studie zal voldoen aan de Verklaring van Helsinki en zal worden ontworpen volgens de normen van goede klinische praktijk. Goedkeuring van het studieprotocol / ICF zal worden verkregen van de ethische commissie van de staat Salzburg. Vervolgens zullen studiedocumenten ook worden ingediend bij de institutionele review board bij PMU in Neurenberg (Duitsland). Patiëntdeelname is vrijwillig en vereist voorafgaande schriftelijke geïnformeerde toestemming. Voor het ondertekenen van het toestemmingsformulier zal elke patiënt persoonlijk worden geïnformeerd over de studie doelen, procedures, potentiële risico's en voordelen, en data management. Patiënten kunnen te allen tijde toestemming intrekken zonder enig nadeel.